Effets de la triiodothyronine (T3) dans l'insuffisance cardiaque ischémique

Environ six millions d'adultes aux États-Unis souffrent d'insuffisance cardiaque (IC). La lésion ischémique du myocarde est le déclencheur le plus courant de l'IC et la plupart des décès après un infarctus du myocarde (IM) sont précédés d'IC. Le traitement de l'IC avec fraction d'éjection réduite (HFrEF) consiste en des antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques, des antagonistes du système rénine-angiotensine-aldostérone (ACEI, ARB, inhibition du récepteur de l'angiotensine par la néprilysine), des antagonistes de l'aldostérone et du cotransporteur sodium-glucose-2 (SGLT -2) antagonistes. Malgré ces thérapies dirigées par des lignes directrices, 1 patient atteint d'IC ​​sur 2 décède dans les 5 ans suivant le diagnostic, un taux de mortalité similaire à celui de certains cancers. Ainsi, le développement de thérapies de nouvelle génération pour traiter l'IC représente un important besoin clinique non satisfait.

L'objectif primordial de ces études précliniques et cliniques prévues est de développer des stratégies traduisibles, en utilisant l'administration transitoire de triiodothyronine (hormone thyroïdienne T3) chez les patients atteints d'IC ​​recevant un traitement par inhibiteur des récepteurs bêta1-adrénergiques (succinate de métoprolol) avec d'autres médicaments contre l'IC, pour améliorer la fonction contractile du ventricule gauche (LV) en régénérant le muscle cardiaque.

La base la plus citée de la régénération cardiaque inefficace chez les mammifères est la faible capacité proliférative des cardiomyocytes adultes. Les chercheurs ont cherché à comprendre les aspects les plus importants de ces processus pour développer des thérapies qui peuvent être utilisées pour construire ou reconstruire le muscle cardiaque dans les cœurs malades.

En bref, les études précliniques des chercheurs montrent que la thérapie T3 + métoprolol régénère le muscle cardiaque en augmentant les cardiomyocytes autour de la cicatrice et augmente la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) rétablissant ainsi la contractilité de la paroi VG dans la région cicatricielle. La cardiomyogenèse de novo nécessite une néovascularisation ainsi qu'une prolifération des cardiomyocytes afin que les demandes en nutriments et en oxygène du myocarde en expansion soient satisfaites. Nos études préliminaires montrent également que dans les cœurs chroniques post-IM, le myocarde VG médio-apical a été repeuplé avec des cardiomyocytes après un traitement par T3 + métoprolol et, dans ce myocarde, les cardiomyocytes n'étaient pas hypertrophiés (données non présentées). Il est important de noter que les chercheurs n'ont trouvé aucune différence significative dans les rapports capillaires/cardiomyocytes médio-apaux entre les cœurs post-IM traités au T3 + métoprolol et les témoins non blessés appariés selon l'âge.

Ensemble, ces résultats suggèrent une réparation régénérative durable des cœurs présentant une lésion ischémique préexistante grave après une brève période de traitement combiné T3 + métoprolol. Fait important, au cours de ce suivi de 5 mois, l'équipe de recherche n'a observé aucun signe d'arythmie ou d'augmentation de la mortalité chez les souris traitées avec la thérapie combinée T3 + métoprolol. De faibles taux de T3 libre (<2,5 pg/ml) sont retrouvés chez environ 10 % des patients atteints d'IC ​​précoce et 58 % des patients atteints d'IC ​​tardive et sont plus fréquemment observés chez les patients atteints d'IC ​​de classe NYHA III-IV. Ceci est probablement secondaire à la régulation à la hausse de l'iodothyronine déiodinase de type 3. Les niveaux bas de T3 sont en corrélation avec les niveaux de FEVG et de BNP dans l'IC. Il est important de noter qu'un faible niveau de T3 en plus des niveaux de BNP est un facteur prédictif indépendant de pires résultats chez les patients atteints d'IC ​​et après un IM. Le taux de production de T3 chez l'homme normal est de 16 ± 3 μg/m2 BSA/jour. Chez les patients atteints d'IC ​​et de faibles taux de T3, 20 μg/m2 de surface corporelle/j de T3 ont augmenté les taux de T3 de manière significative dans la plage normale. Le débit de perfusion aux jours 2 et 3 a ensuite été abaissé à 13,4 μg/m2 de surface corporelle/jour en moyenne pour maintenir ce niveau. Il y a eu une diminution concomitante de la T4 (10,9 à 9,6 pg/ml) et de la TSH de 2,43 à 0,55 UI mais elles sont restées dans les limites de la normale.

Sur la base de l'expérience antérieure chez les patients atteints d'IC, les chercheurs proposent d'employer un traitement oral de 5 jours avec L-T3 à des doses progressivement croissantes pour établir rapidement des taux de T3 plus élevés chez les patients atteints d'IC ​​ischémique stable avec un EF≤40 %. L'équipe prévoit que les doses de T3 utilisées dans les études proposées ne causeront pas de tachycardie ou de dysrythmie. Même si la dose finale de L-T3 proposée ici est le double de celle utilisée précédemment, l'équipe estime que la possibilité d'induire une tachycardie est susceptible d'être faible en raison du traitement concomitant avec le succinate de métoprolol, un bloqueur des récepteurs adrénergiques sélectif B1 (cardiosélectif). thérapie. Les chercheurs ne prévoient pas le développement d'autres symptômes d'hyperthyroïdie chez ces patients car l'administration de L-T3 n'est que pour une brève période de 5 jours.