三碘甲腺原氨酸 (T3) 在缺血性心力衰竭中的作用

美国约有 600 万成年人患有心力衰竭 (HF)。 心肌缺血性损伤是 HF 最常见的诱因，大多数心肌梗死 (MI) 后的死亡都发生在 HF 之前。 射血分数降低 (HFrEF) 的 HF 治疗包括 β-肾上腺素能受体拮抗剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂（ACEI、ARB、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制）、醛固酮拮抗剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 (SGLT) -2) 拮抗剂。 尽管有这些指南指导的治疗，仍有二分之一的 HF 患者在诊断后 5 年内死亡，死亡率与某些癌症相似。 因此，开发治疗 HF 的下一代疗法代表了一个重要的未满足的临床需求。

这些临床前和预期临床研究的总体目标是制定可转化的策略，对接受 β1-肾上腺素能受体 (AR) 阻滞剂治疗（琥珀酸美托洛尔）和其他心衰药物的心衰患者使用瞬时三碘甲状腺原氨酸（甲状腺激素 T3）给药，以永久通过再生心肌改善左心室 (LV) 收缩功能。

哺乳动物无效心脏再生最常被引用的基础是成年心肌细胞的低增殖能力。 研究人员试图了解这些过程中最重要的方面，以开发可用于在患病心脏中建立或重建心肌的疗法。

简而言之，研究人员的临床前研究表明，T3+美托洛尔疗法通过增加疤痕周围的心肌细胞来再生心肌，并增加左心室射血分数 (LVEF)，从而恢复疤痕区域的 LV 壁收缩力。 从头开始的心肌发生需要新血管形成和心肌细胞增殖，以满足扩张心肌的营养和氧气需求。 我们的初步研究还表明，在慢性 MI 后心脏中，在 T3+ 美托洛尔治疗后，中心尖 LV 心肌被心肌细胞重新填充，并且在该心肌中，心肌细胞没有肥大（数据未显示）。 重要的是，研究人员发现 T3+ 美托洛尔治疗的 MI 后心脏和未受伤的年龄匹配对照组之间的中尖毛细血管与心肌细胞比率没有显着差异。

总之，这些发现表明，经过短暂的 T3 + 美托洛尔联合治疗后，具有严重先前存在的缺血性损伤的心脏可以进行持久的再生修复。 重要的是，在这 5 个月的随访过程中，研究小组没有观察到接受 T3 + 美托洛尔联合治疗的小鼠出现任何心律失常或死亡率增加的迹象。 在大约 10% 的早期 HF 患者和 58% 的晚期 HF 患者中发现低游离 T3 水平（<2.5pg/ml），并且在 NYHA III-IV 级 HF 患者中更常见。 这可能继发于 3 型碘甲腺原氨酸脱碘酶的上调。 低 T3 水平与 HF 中的 LVEF 和 BNP 水平相关。 重要的是，除 BNP 水平外，低 T3 水平是 HF 和 MI 后患者预后较差的独立预测因子。 正常人的 T3 生成率为 16 ± 3 μg/m2 BSA/天。 在患有 HF 和低 T3 水平的患者中，20 μg/m2 BSA/d T3 可显着增加 T3 水平至正常范围内。 然后将第 2 天和第 3 天的输注速率平均降低至 13.4 μg/m2 BSA/天以维持该水平。 T4（10.9 到 9.6 pg/ml）和 TSH 从 2.43 到 0.55 IU 同时下降，但它们仍处于正常范围内。

根据以往治疗 HF 患者的经验，研究人员建议使用 L-T3 进行为期 5 天的口服治疗，剂量逐渐增加，以便在 EF ≤ 40% 的稳定缺血性 HF 患者中快速建立更高的 T3 水平。 该团队预计拟议研究中使用的 T3 剂量不会引起心动过速或心律失常。 尽管这里建议的最终 L-T3 剂量是之前使用的两倍，但该团队认为，由于同时使用琥珀酸美托洛尔（一种 B1 选择性（心脏选择性）肾上腺素能受体阻滞剂）治疗，诱发心动过速的可能性可能很低治疗。 研究人员预计这些患者不会出现其他甲亢症状，因为 L-T3 给药仅持续 5 天的短暂时间。