Effecten van triiodothyronine (T3) bij ischemisch hartfalen

Ongeveer zes miljoen volwassenen in de Verenigde Staten hebben hartfalen (HF). Myocardiaal ischemisch letsel is de meest voorkomende trigger van HF en de meeste sterfgevallen na een myocardinfarct (MI) worden voorafgegaan door HF. Behandeling voor HF met verminderde ejectiefractie (HFrEF) bestaat uit bèta-adrenerge receptorantagonisten, antagonisten van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (ACEI, ARB, angiotensinereceptor neprilysine-inhibitie), aldosteronantagonisten en natriumglucose-cotransporter-2 (SGLT). -2) antagonisten. Ondanks deze richtlijngerichte therapieën sterft 1 op de 2 HF-patiënten binnen 5 jaar na de diagnose, een sterftecijfer dat vergelijkbaar is met dat van sommige vormen van kanker. De ontwikkeling van therapieën van de volgende generatie om HF te behandelen vertegenwoordigt dus een belangrijke onvervulde klinische behoefte.

Het overkoepelende doel van deze preklinische en verwachte klinische studies is het ontwikkelen van vertaalbare strategieën, met behulp van voorbijgaande toediening van triiodothyronine (schildklierhormoon T3) aan patiënten met HF die bèta1-adrenerge receptor (AR)-blokkerende therapie (metoprololsuccinaat) krijgen met andere HF-medicatie, om permanent verbetering van de contractiele functie van de linker ventrikel (LV) door de hartspier te regenereren.

De meest genoemde basis van ineffectieve hartregeneratie bij zoogdieren is de lage proliferatiecapaciteit van volwassen hartspiercellen. De onderzoekers hebben geprobeerd de belangrijkste aspecten van deze processen te begrijpen om therapieën te ontwikkelen die kunnen worden gebruikt om hartspier in zieke harten op te bouwen of te herbouwen.

Kortom, de preklinische studies van de onderzoekers tonen aan dat T3+metoprolol-therapie de hartspier regenereert door de cardiomyocyten rond het litteken te vergroten, en de linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) verhoogt, waardoor de contractiliteit van de LV-wand in het littekengebied wordt hersteld. De novo cardiomyogenese vereist neovascularisatie samen met proliferatie van cardiomyocyten, zodat aan de voedings- en zuurstofbehoefte van het expanderende myocardium wordt voldaan. Onze voorlopige studies tonen ook aan dat in chronische post-MI-harten het mid-apicale LV-myocard opnieuw werd bevolkt met cardiomyocyten na T3 + metoprolol-therapie en dat in dit myocardium de cardiomyocyten niet waren gehypertrofieerd (gegevens niet getoond). Belangrijk is dat de onderzoekers geen significante verschillen vonden in mid-apicale capillair-tot-cardiomyocytverhoudingen tussen met T3+metoprolol behandelde post-MI-harten en niet-verwonde, op leeftijd afgestemde controles.

Samen suggereren deze bevindingen blijvend regeneratief herstel van harten met ernstig reeds bestaand ischemisch letsel na een korte periode van combinatietherapie met T3+metoprolol. Belangrijk is dat het onderzoeksteam in de loop van deze follow-up van 5 maanden geen tekenen van aritmieën of toename van de mortaliteit waarnam bij muizen die werden behandeld met T3 + metoprolol-combinatietherapie. Lage niveaus van vrij T3 (<2,5 pg/ml) worden gevonden bij ongeveer 10% van de patiënten met vroeg HF en 58% van de patiënten met laat HF ​​en worden vaker waargenomen bij patiënten met HF van NYHA klasse III-IV. Dit is waarschijnlijk secundair aan de opwaartse regulatie van type 3 joodthyronine deiodinase. Lage T3-niveaus correleren met LVEF- en BNP-niveaus in HF. Belangrijk is dat een laag T3-niveau naast BNP-niveaus een onafhankelijke voorspeller is van slechtere uitkomsten bij patiënten met HF en na MI. De productiesnelheid van T3 bij normale mensen is 16 ± 3 μg/m2 BSA/dag. Bij patiënten met HF en lage T3-spiegels verhoogde 20 μg/m2 BSA/d T3 de T3-spiegels significant tot binnen het normale bereik. De infusiesnelheid op dag 2 en 3 werd vervolgens verlaagd tot gemiddeld 13,4 μg/m2 BSA/dag om dit niveau te handhaven. Er was een gelijktijdige afname van T4 (10,9 tot 9,6 pg/ml) en TSH van 2,43 tot 0,55 IE, maar deze bleven binnen het normale bereik.

Op basis van eerdere ervaringen bij patiënten met HF stellen onderzoekers voor om een ​​5-daagse orale behandeling met L-T3 toe te passen in geleidelijk toenemende doses om snel hogere T3-waarden te bereiken bij patiënten met stabiel ischemisch HF met een EF≤40%. Het team verwacht dat doses T3 die in de voorgestelde onderzoeken worden gebruikt, geen tachycardie of ritmestoornissen zullen veroorzaken. Hoewel de uiteindelijke L-T3-dosis die hier wordt voorgesteld tweemaal zo hoog is als eerder werd gebruikt, is het team van mening dat de kans op het opwekken van tachycardie waarschijnlijk klein is vanwege de gelijktijdige behandeling met metoprololsuccinaat, een B1-selectieve (cardioselectieve) adrenerge receptorblokker. behandeling. Onderzoekers anticiperen niet op de ontwikkeling van andere symptomen van hyperthyreoïdie bij deze patiënten, aangezien L-T3-toediening slechts gedurende een korte periode van 5 dagen plaatsvindt.