Efectos de la triyodotironina (T3) en la insuficiencia cardíaca isquémica

Alrededor de seis millones de adultos en los Estados Unidos tienen insuficiencia cardíaca (IC). La lesión isquémica del miocardio es el desencadenante más común de IC y la mayoría de las muertes después de un infarto de miocardio (IM) están precedidas por IC. El tratamiento de la IC con fracción de eyección reducida (HFrEF) consiste en antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos, antagonistas del sistema renina-angiotensina-aldosterona (IECA, ARB, inhibición de neprilisina del receptor de angiotensina), antagonistas de la aldosterona y cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT). -2) antagonistas. A pesar de estas terapias dirigidas por las guías, 1 de cada 2 pacientes con HF muere dentro de los 5 años posteriores al diagnóstico, una tasa de mortalidad similar a la de algunos tipos de cáncer. Por lo tanto, el desarrollo de terapias de próxima generación para tratar la IC representa una importante necesidad clínica no cubierta.

El objetivo general de estos estudios preclínicos y clínicos anticipados es desarrollar estrategias traducibles, utilizando la administración transitoria de triyodotironina (hormona tiroidea T3) en pacientes con insuficiencia cardíaca que reciben terapia con bloqueadores del receptor beta1-adrenérgico (RA) (succinato de metoprolol) con otros medicamentos para la insuficiencia cardíaca, para mejorar la función contráctil del ventrículo izquierdo (VI) al regenerar el músculo cardíaco.

La base más citada de la regeneración cardíaca ineficaz en los mamíferos es la baja capacidad proliferativa de los cardiomiocitos adultos. Los investigadores han tratado de comprender los aspectos más importantes de estos procesos para desarrollar terapias que puedan usarse para desarrollar o reconstruir el músculo cardíaco en corazones enfermos.

En resumen, los estudios preclínicos de los investigadores muestran que la terapia con T3+metoprolol regenera el músculo cardíaco al aumentar los cardiomiocitos alrededor de la cicatriz y aumenta la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), restaurando así la contractilidad de la pared del VI en la región de la cicatriz. La cardiomiogénesis de novo requiere neovascularización junto con proliferación de cardiomiocitos para que se satisfagan las demandas de nutrientes y oxígeno del miocardio en expansión. Nuestros estudios preliminares también muestran que en corazones crónicos posteriores a un infarto de miocardio, el miocardio del VI apical medio se repobló con cardiomiocitos después de la terapia con T3 + metoprolol y, en este miocardio, los cardiomiocitos no se hipertrofiaron (datos no mostrados). Es importante destacar que los investigadores no encontraron diferencias significativas en las proporciones de capilares apicales medios a cardiomiocitos entre los corazones post-IM tratados con T3+metoprolol y los controles no lesionados de la misma edad.

Juntos, estos hallazgos sugieren una reparación regenerativa duradera de corazones con lesiones isquémicas preexistentes graves después de un breve período de terapia combinada con T3+metoprolol. Es importante destacar que, en el transcurso de este seguimiento de 5 meses, el equipo de investigación no observó signos de arritmias ni aumento de la mortalidad en los ratones tratados con la terapia combinada T3+metoprolol. Los niveles bajos de T3 libre (<2,5 pg/ml) se encuentran en aproximadamente el 10 % de los pacientes con IC temprana y el 58 % de los pacientes con IC tardía y se observan con mayor frecuencia en pacientes con IC de clase III-IV de la NYHA. Esto es probablemente secundario a la regulación al alza de la yodotironina desyodasa tipo 3. Los niveles bajos de T3 se correlacionan con los niveles de FEVI y BNP en la IC. Es importante destacar que un nivel bajo de T3 además de los niveles de BNP es un predictor independiente de peores resultados en pacientes con insuficiencia cardíaca y después de un IM. La tasa de producción de T3 en humanos normales es de 16 ± 3 μg/m2 BSA/día. En pacientes con insuficiencia cardíaca y niveles bajos de T3, 20 μg/m2 BSA/d T3 aumentaron significativamente los niveles de T3 hasta el rango normal. La tasa de infusión en los días 2 y 3 luego se redujo a 13,4 μg/m2 BSA/día en promedio para mantener este nivel. Hubo una disminución concomitante de T4 (10,9 a 9,6 pg/ml) y TSH de 2,43 a 0,55 UI pero permanecieron en el rango normal.

Basándose en la experiencia previa en pacientes con IC, los investigadores proponen emplear un tratamiento oral de 5 días con L-T3 en dosis gradualmente crecientes para establecer rápidamente niveles más altos de T3 en pacientes con IC isquémica estable con FE≤40%. El equipo anticipa que las dosis de T3 utilizadas en los estudios propuestos no causarán taquicardia ni arritmias. Aunque la dosis final de L-T3 propuesta aquí es el doble de la que se usó anteriormente, el equipo cree que la posibilidad de inducir taquicardia probablemente sea baja debido al tratamiento concomitante con succinato de metoprolol, un bloqueador del receptor adrenérgico selectivo B1 (cardioselectivo). terapia. Los investigadores no anticipan el desarrollo de otros síntomas de hipertiroidismo en estos pacientes ya que la administración de L-T3 es solo por un breve período de 5 días.