Effekter av trijodtyronin (T3) vid ischemisk hjärtsvikt

Omkring sex miljoner vuxna i USA har hjärtsvikt (HF). Myokard ischemisk skada är den vanligaste utlösaren av HF och de flesta dödsfall efter en hjärtinfarkt (MI) föregås av HF. Behandling för HF med reducerad ejektionsfraktion (HFrEF) består av beta-adrenerga receptorantagonister, antagonister av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (ACEI, ARB, hämning av angiotensinreceptorneprilysin), aldosteronantagonister och natriumglukos (SGLT Cotransporter-2) -2) antagonister. Trots dessa riktlinjer riktade terapier dör 1 av 2 HF-patienter inom 5 år efter diagnosen, en dödsfrekvens som liknar den för vissa cancerformer. Utvecklingen av nästa generations terapier för behandling av HF representerar således ett viktigt ouppfyllt kliniskt behov.

Det övergripande målet för dessa prekliniska och förväntade kliniska studier är att utveckla översättbara strategier, med användning av övergående administrering av trijodtyronin (tyreoideahormon T3) hos patienter med HF som får beta1-adrenerga receptorer (AR) blockerare (metoprololsuccinat) med andra HF-mediciner, för att permanent förbättra vänster kammare (LV) kontraktila funktion genom att regenerera hjärtmuskeln.

Den mest citerade grunden för ineffektiv hjärtregenerering hos däggdjur är den låga proliferativa kapaciteten hos vuxna kardiomyocyter. Utredarna har försökt förstå de viktigaste aspekterna av dessa processer för att utveckla terapier som kan användas för att bygga upp eller återuppbygga hjärtmuskeln i sjuka hjärtan.

I korthet visar utredarnas prekliniska studier att T3+metoprololterapi regenererar hjärtmuskeln genom att öka kardiomyocyterna runt ärret och ökar den vänstra ventrikulära ejektionsfraktionen (LVEF) och återställer därmed LV-väggens kontraktilitet i ärrregionen. De novo kardiomyogenes kräver neovaskularisering tillsammans med kardiomyocytproliferation så att närings- och syrebehovet i det expanderande myokardiet tillgodoses. Våra preliminära studier visar också att i kroniska post-MI-hjärtan återbefolkades det mid-apikala LV-myokardiet med kardiomyocyter efter T3+metoprololbehandling och i detta myokard hypertrofierades inte kardiomyocyterna (data visas inte). Viktigt är att forskarna inte fann några signifikanta skillnader i mellanapikala kapillär-till-kardiomyocytförhållanden mellan T3+metoprolol-behandlade post-MI-hjärtan och oskadade åldersmatchade kontroller.

Tillsammans tyder dessa fynd på varaktig regenerativ reparation av hjärtan med allvarlig ischemisk skada efter en kort period av T3+metoprololkombinationsterapi. Viktigt är att under loppet av denna 5-månaders uppföljning observerade forskargruppen inga tecken på arytmier eller ökad dödlighet hos möss som behandlats med T3+metoprolol kombinationsterapi. Låga nivåer av fritt T3 (<2,5 pg/ml) finns hos cirka 10 % av patienterna med tidig HF och 58 % av patienterna med sen HF och observeras oftare hos patienter med HF av NYHA klass III-IV. Detta är sannolikt sekundärt till uppregleringen av typ 3 jodtyronindejodinas. Låga T3-nivåer korrelerar med LVEF- och BNP-nivåer i HF. Viktigt är att en låg T3-nivå utöver BNP-nivåer är en oberoende prediktor för sämre resultat hos patienter med HF och efter MI. T3-produktionshastigheten hos normala människor är 16 ± 3 μg/m2 BSA/dag. Hos patienter med HF och låga T3-nivåer ökade 20 μg/m2 BSA/d T3 T3-nivåerna signifikant till inom normalområdet. Infusionshastigheten dag 2 och 3 sänktes sedan till 13,4 μg/m2 BSA/dag i genomsnitt för att bibehålla denna nivå. Det fanns en samtidig minskning av T4 (10,9 till 9,6 pg/ml) och TSH från 2,43 till 0,55 IE men de förblev inom det normala intervallet.

Baserat på tidigare erfarenhet av patienter med HF, föreslår forskare att man använder en 5-dagars oral behandling med L-T3 i gradvis ökande doser för att snabbt fastställa högre T3-nivåer hos patienter med stabil ischemisk HF med en EF≤40%. Teamet förutser att doser av T3 som används i de föreslagna studierna inte kommer att orsaka takykardi eller dysrytmier. Även om den slutliga L-T3-dosen som föreslås här är dubbelt så hög som tidigare, tror teamet att möjligheten att inducera takykardi sannolikt är låg på grund av den samtidiga behandlingen med metoprololsuccinat, en B1-selektiv (kardioselektiv) adrenerg receptorblockerare terapi. Forskare förutser inte utvecklingen av andra hypertyreoideasymtom hos dessa patienter eftersom administrering av L-T3 endast sker under en kort period av 5 dagar.