Effekter av trijodtyronin (T3) ved iskemisk hjertesvikt

Omtrent seks millioner voksne i USA har hjertesvikt (HF). Myokard iskemisk skade er den vanligste utløseren av HF, og de fleste dødsfall etter et hjerteinfarkt (MI) innledes med HF. Behandling for HF med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF) består av beta-adrenerge reseptorantagonister, antagonister av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (ACEI, ARB, angiotensin-reseptor neprilysin-hemming), aldosteron-antagonister og natrium-glukose (SGLT-kotransporter-2). -2) antagonister. Til tross for disse retningslinjerettede terapiene, dør 1 av 2 HF-pasienter innen 5 år etter diagnosen, en dødsrate som ligner på noen kreftformer. Dermed representerer utviklingen av neste generasjons terapier for å behandle HF et viktig udekket klinisk behov.

Det overordnede målet for disse prekliniske og forventede kliniske studiene er å utvikle oversettbare strategier, ved bruk av forbigående trijodtyronin (tyreoideahormon T3) administrering hos pasienter med HF som får beta1-adrenerge reseptorer (AR) blokkerterapi (metoprololsuksinat) med andre HF-medisiner, for permanent forbedre venstre ventrikkel (LV) kontraktile funksjon ved å regenerere hjertemuskelen.

Det mest siterte grunnlaget for ineffektiv hjerteregenerering hos pattedyr er den lave proliferative kapasiteten til voksne kardiomyocytter. Etterforskerne har forsøkt å forstå de viktigste aspektene ved disse prosessene for å utvikle terapier som kan brukes til å bygge eller gjenoppbygge hjertemuskel i syke hjerter.

Kort fortalt viser etterforskernes prekliniske studier at T3+metoprololterapi regenererer hjertemuskelen ved å øke kardiomyocyttene rundt arret, og øker venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) og gjenoppretter dermed LV veggkontraktiliteten i arrregionen. De novo kardiomyogenese krever neovaskularisering sammen med kardiomyocyttproliferasjon slik at nærings- og oksygenbehovet til det ekspanderende myokardiet dekkes. Våre foreløpige studier viser også at i kroniske post-MI-hjerter ble det midt-apikale LV-myokardiet repopulert med kardiomyocytter etter T3+metoprolol-terapi, og i dette myokardiet ble ikke kardiomyocytter hypertrofiert (data ikke vist). Viktigere, forskerne fant ingen signifikante forskjeller i mid-apikale kapillær-til-kardiomyocytt-forhold mellom T3+metoprolol-behandlede post-MI-hjerter og uskadde alderstilpassede kontroller.

Sammen antyder disse funnene varig regenerativ reparasjon av hjerter med alvorlig eksisterende iskemisk skade etter en kort periode med T3+metoprolol kombinasjonsbehandling. Viktigere, i løpet av denne 5-måneders oppfølgingen observerte ikke forskerteamet noen tegn på arytmier eller økning i dødelighet hos mus behandlet med T3+metoprolol kombinasjonsterapi. Lave frie T3-nivåer (<2,5 pg/ml) er funnet hos omtrent 10 % av pasientene med tidlig HF og 58 % av pasientene med sen HF og er hyppigere observert hos pasienter med HF i NYHA klasse III-IV. Dette er sannsynligvis sekundært til oppreguleringen av type 3 jodtyronindejodinase. Lave T3-nivåer korrelerer med LVEF- og BNP-nivåer i HF. Viktigere er at et lavt T3-nivå i tillegg til BNP-nivåer er en uavhengig prediktor for dårligere utfall hos pasienter med HF og etter MI. T3-produksjonshastigheten hos normale mennesker er 16 ± 3 μg/m2 BSA/dag. Hos pasienter med HF og lave T3-nivåer økte 20 μg/m2 BSA/d T3 T3-nivåene betydelig til innenfor normalområdet. Infusjonshastigheten på dag 2 og 3 ble deretter senket til 13,4 μg/m2 BSA/dag i gjennomsnitt for å opprettholde dette nivået. Det var en samtidig reduksjon i T4 (10,9 til 9,6 pg/ml) og TSH fra 2,43 til 0,55 IE, men de holdt seg innenfor normalområdet.

Basert på tidligere erfaring med pasienter med HF, foreslår forskere å bruke en 5-dagers oral behandling med L-T3 i gradvis økende doser for raskt å etablere høyere T3-nivåer hos pasienter med stabil iskemisk HF med en EF≤40 %. Teamet forventer at doser av T3 brukt i de foreslåtte studiene ikke vil forårsake takykardi eller dysrytmier. Selv om den endelige L-T3-dosen som er foreslått her er to ganger den som tidligere ble brukt, mener teamet at muligheten for å indusere takykardi sannsynligvis er lav på grunn av samtidig behandling med metoprololsuccinat, en B1-selektiv (kardioselektiv) adrenerg reseptorblokker terapi. Forskere forventer ikke utvikling av andre hypertyreoideasymptomer hos disse pasientene, da L-T3-administrasjon kun er for en kort periode på 5 dager.