Auswirkungen von Triiodthyronin (T3) bei ischämischer Herzinsuffizienz

Etwa sechs Millionen Erwachsene in den Vereinigten Staaten leiden an Herzinsuffizienz (HI). Eine ischämische Myokardverletzung ist der häufigste Auslöser von Herzinsuffizienz, und den meisten Todesfällen nach einem Myokardinfarkt (MI) geht eine Herzinsuffizienz voraus. Die Behandlung von Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) besteht aus beta-adrenergen Rezeptorantagonisten, Antagonisten des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (ACEI, ARB, Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Hemmung), Aldosteron-Antagonisten und Natrium-Glucose-Cotransporter-2 (SGLT -2) Antagonisten. Trotz dieser leitliniengerechten Therapien stirbt 1 von 2 Herzinsuffizienzpatienten innerhalb von 5 Jahren nach der Diagnose, eine ähnliche Sterblichkeitsrate wie bei einigen Krebsarten. Daher stellt die Entwicklung von Therapien der nächsten Generation zur Behandlung von Herzinsuffizienz einen wichtigen unerfüllten klinischen Bedarf dar.

Das übergeordnete Ziel dieser präklinischen und erwarteten klinischen Studien ist die Entwicklung übertragbarer Strategien, die eine vorübergehende Gabe von Triiodthyronin (Schilddrüsenhormon T3) bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die eine Therapie mit Beta1-adrenergen Rezeptoren (AR)-Blockern (Metoprololsuccinat) mit anderen Herzinsuffizienz-Medikamenten erhalten, bis hin zu dauerhaft verwenden Verbesserung der linksventrikulären (LV) kontraktilen Funktion durch Regeneration des Herzmuskels.

Die am häufigsten zitierte Grundlage für eine ineffektive Herzregeneration bei Säugetieren ist die geringe Proliferationskapazität von adulten Kardiomyozyten. Die Forscher haben versucht, die wichtigsten Aspekte dieser Prozesse zu verstehen, um Therapien zu entwickeln, die zum Aufbau oder Wiederaufbau von Herzmuskel in kranken Herzen verwendet werden können.

Kurz gesagt zeigen die präklinischen Studien der Forscher, dass die T3+Metoprolol-Therapie den Herzmuskel regeneriert, indem sie die Kardiomyozyten um die Narbe erhöht und die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) erhöht, wodurch die Kontraktilität der LV-Wand in der Narbenregion wiederhergestellt wird. Die De-novo-Kardiomyogenese erfordert eine Neovaskularisierung zusammen mit einer Kardiomyozytenproliferation, damit der Nährstoff- und Sauerstoffbedarf des sich ausdehnenden Myokards gedeckt wird. Unsere vorläufigen Studien zeigen auch, dass bei chronischen Post-MI-Herzen das mittelapikale LV-Myokard nach der T3+Metoprolol-Therapie mit Kardiomyozyten neu besiedelt wurde und in diesem Myokard die Kardiomyozyten nicht hypertrophiert waren (Daten nicht gezeigt). Wichtig ist, dass die Forscher keine signifikanten Unterschiede in den Verhältnissen von mittelapikalen Kapillaren zu Kardiomyozyten zwischen mit T3+Metoprolol behandelten Post-MI-Herzen und unverletzten gleichaltrigen Kontrollen fanden.

Zusammengenommen legen diese Befunde eine dauerhafte regenerative Reparatur von Herzen mit schwerer vorbestehender ischämischer Verletzung nach einer kurzen Periode der T3+Metoprolol-Kombinationstherapie nahe. Wichtig ist, dass das Forschungsteam im Verlauf dieser 5-monatigen Nachbeobachtung keine Anzeichen von Arrhythmien oder eine erhöhte Sterblichkeit bei Mäusen beobachtete, die mit einer T3+Metoprolol-Kombinationstherapie behandelt wurden. Niedrige Werte von freiem T3 (< 2,5 pg/ml) werden bei etwa 10 % der Patienten mit früher HF und 58 % der Patienten mit später HI gefunden und werden häufiger bei Patienten mit HF der NYHA-Klassen III-IV beobachtet. Dies ist wahrscheinlich sekundär zur Hochregulierung der Typ-3-Iodthyronin-Deiodinase. Niedrige T3-Spiegel korrelieren mit LVEF- und BNP-Spiegeln bei Herzinsuffizienz. Wichtig ist, dass ein niedriger T3-Spiegel zusätzlich zu den BNP-Spiegeln ein unabhängiger Prädiktor für schlechtere Ergebnisse bei Patienten mit Herzinsuffizienz und nach MI ist. Die T3-Produktionsrate bei normalen Menschen beträgt 16 ± 3 μg/m2 BSA/Tag. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz und niedrigen T3-Spiegeln erhöhten 20 μg/m2 KOF/d T3 die T3-Spiegel signifikant auf Werte innerhalb des normalen Bereichs. Die Infusionsrate an den Tagen 2 und 3 wurde dann auf durchschnittlich 13,4 μg/m2 KOF/Tag gesenkt, um dieses Niveau beizubehalten. Es gab eine gleichzeitige Abnahme von T4 (10,9 auf 9,6 pg/ml) und TSH von 2,43 auf 0,55 IE, aber sie blieben im normalen Bereich.

Basierend auf früheren Erfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz schlagen die Forscher vor, eine 5-tägige orale Behandlung mit L-T3 in allmählich steigenden Dosen durchzuführen, um bei Patienten mit stabiler ischämischer Herzinsuffizienz mit einem EF ≤ 40 % schnell höhere T3-Spiegel herzustellen. Das Team geht davon aus, dass die in den vorgeschlagenen Studien verwendeten T3-Dosen keine Tachykardie oder Rhythmusstörungen verursachen werden. Obwohl die hier vorgeschlagene endgültige L-T3-Dosis doppelt so hoch ist wie die zuvor verwendete, glaubt das Team, dass die Wahrscheinlichkeit einer Tachykardie aufgrund der gleichzeitigen Behandlung mit Metoprololsuccinat, einem B1-selektiven (kardioselektiven) adrenergen Rezeptorblocker, wahrscheinlich gering ist Therapie. Die Forscher rechnen nicht mit der Entwicklung anderer hyperthyreoter Symptome bei diesen Patienten, da die L-T3-Verabreichung nur für einen kurzen Zeitraum von 5 Tagen erfolgt.