Virkninger af triiodothyronin (T3) ved iskæmisk hjertesvigt

Omkring seks millioner voksne i USA har hjertesvigt (HF). Myokardieiskæmisk skade er den mest almindelige udløser af HF, og de fleste dødsfald efter et myokardieinfarkt (MI) er forudgået af HF. Behandling for HF med reduceret ejektionsfraktion (HFrEF) består af beta-adrenerge receptorantagonister, antagonister af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (ACEI, ARB, angiotensin-receptor neprilysin-hæmning), aldosteron-antagonister og natrium-glucose (SGLT-cotransporter-2) -2) antagonister. På trods af disse guideline-rettede behandlinger dør 1 ud af 2 HF-patienter inden for 5 år efter diagnosen, en dødsrate svarende til den for nogle kræftformer. Udviklingen af ​​næste generations terapier til behandling af HF repræsenterer således et vigtigt udækket klinisk behov.

Det overordnede mål for disse prækliniske og forventede kliniske undersøgelser er at udvikle oversættelige strategier ved at bruge forbigående triiodothyronin (thyreoideahormon T3) administration hos patienter med HF, der modtager beta1-adrenerg receptor (AR) blokkerbehandling (metoprololsuccinat) med andre HF-medicin, for permanent at forbedre venstre ventrikel (LV) kontraktile funktion ved at regenerere hjertemusklen.

Det mest citerede grundlag for ineffektiv hjerteregenerering hos pattedyr er den lave proliferative kapacitet af voksne kardiomyocytter. Efterforskerne har forsøgt at forstå de vigtigste aspekter af disse processer for at udvikle terapier, der kan bruges til at opbygge eller genopbygge hjertemuskler i syge hjerter.

Kort fortalt viser efterforskernes prækliniske undersøgelser, at T3+metoprolol-terapi regenererer hjertemusklen ved at øge kardiomyocytterne omkring arret og øger den venstre ventrikulære ejektionsfraktion (LVEF) og derved genoprette LV-væggens kontraktilitet i arområdet. De novo kardiomyogenese kræver neovaskularisering sammen med kardiomyocytproliferation, således at nærings- og iltbehovet i det ekspanderende myokardium opfyldes. Vores foreløbige undersøgelser viser også, at i kroniske post-MI hjerter blev det mid-apikale LV myokardium genbefolket med kardiomyocytter efter T3+metoprololbehandling, og i dette myokardium blev kardiomyocytter ikke hypertrofieret (data ikke vist). Det er vigtigt, at forskerne ikke fandt nogen signifikante forskelle i mellem-apikale kapillær-til-kardiomyocyt-forhold mellem T3+metoprolol-behandlede post-MI-hjerter og uskadede aldersmatchede kontroller.

Tilsammen tyder disse fund på varig regenerativ reparation af hjerter med alvorlig eksisterende iskæmisk skade efter en kort periode med T3+metoprolol kombinationsbehandling. Det er vigtigt, at forskerholdet i løbet af denne 5-måneders opfølgning ikke observerede nogen tegn på arytmier eller øget dødelighed hos mus behandlet med T3+metoprolol kombinationsbehandling. Lave frie T3-niveauer (<2,5 pg/ml) findes hos ca. 10 % af patienterne med tidlig HF og 58 % af patienterne med sen HF og ses hyppigere hos patienter med HF i NYHA klasse III-IV. Dette er sandsynligvis sekundært til opreguleringen af ​​type 3 iodthyronindeiodinase. Lave T3-niveauer korrelerer med LVEF- og BNP-niveauer i HF. Det er vigtigt, at et lavt T3-niveau ud over BNP-niveauer er en uafhængig prædiktor for værre resultater hos patienter med HF og efter MI. T3-produktionshastigheden hos normale mennesker er 16 ± 3 μg/m2 BSA/dag. Hos patienter med HF og lave T3-niveauer øgede 20 μg/m2 BSA/d T3 T3-niveauerne signifikant til inden for normalområdet. Infusionshastigheden på dag 2 og 3 blev derefter sænket til 13,4 μg/m2 BSA/dag i gennemsnit for at opretholde dette niveau. Der var et samtidig fald i T4 (10,9 til 9,6 pg/ml) og TSH fra 2,43 til 0,55 IE, men de forblev inden for det normale område.

Baseret på tidligere erfaringer med patienter med HF, foreslår forskere at anvende en 5-dages oral behandling med L-T3 i gradvist stigende doser for hurtigt at etablere højere T3-niveauer hos patienter med stabil iskæmisk HF med en EF≤40%. Holdet forventer, at doser af T3 anvendt i de foreslåede undersøgelser ikke vil forårsage takykardi eller dysrytmier. Selvom den endelige L-T3-dosis, der foreslås her, er to gange den, der tidligere blev brugt, mener teamet, at muligheden for at inducere takykardi sandsynligvis er lav på grund af den samtidige behandling med metoprololsuccinat, en B1-selektiv (kardioselektiv) adrenerg receptorblokker terapi. Forskere forventer ikke udviklingen af ​​andre hyperthyreoideasymptomer hos disse patienter, da L-T3 administration kun er i en kort periode på 5 dage.