Trijodityroniinin (T3) vaikutukset iskeemiseen sydämen vajaatoimintaan

Yhdysvalloissa noin kuudella miljoonalla aikuisella on sydämen vajaatoiminta (HF). Sydänlihaksen iskeeminen vaurio on yleisin sydämen vajaatoiminnan laukaiseva tekijä, ja useimpia sydäninfarktin (MI) jälkeisiä kuolemia edeltää sydämen vajaatoiminta. HF:n hoito alentuneella ejektiofraktiolla (HFrEF) koostuu beeta-adrenergisten reseptorin antagonisteista, reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän antagonisteista (ACEI, ARB, angiotensiinireseptorin neprilysiinin esto), aldosteroniantagonisteista ja natriumglukoosin kotransportteri-2:sta (SGLT) -2) antagonistit. Näistä ohjeisiin kohdistetuista hoidoista huolimatta yksi kahdesta HF-potilaasta kuolee viiden vuoden kuluessa diagnoosista, mikä on samanlainen kuolleisuus kuin joidenkin syöpien kohdalla. Siten seuraavan sukupolven hoitojen kehittäminen HF:n hoitoon on tärkeä tyydyttämätön kliininen tarve.

Näiden prekliinisten ja odotettavissa olevien kliinisten tutkimusten yleisenä tavoitteena on kehittää käännettävä strategioita käyttämällä ohimenevää trijodityroniinia (kilpirauhashormoni T3) HF-potilaille, jotka saavat beeta1-adrenergisen reseptorin (AR) salpaajahoitoa (metoprololisukkinaattia) muiden HF-lääkkeiden kanssa. parantaa vasemman kammion (LV) supistumistoimintoa regeneroimalla sydänlihasta.

Eniten siteerattu nisäkkäiden tehottoman sydämen regeneraation perusta on aikuisten sydänlihassolujen alhainen proliferaatiokyky. Tutkijat ovat pyrkineet ymmärtämään näiden prosessien tärkeimpiä näkökohtia kehittääkseen hoitoja, joita voidaan käyttää sydänlihaksen rakentamiseen tai uudelleenrakentamiseen sairaissa sydämessä.

Lyhyesti sanottuna tutkijoiden prekliiniset tutkimukset osoittavat, että T3+metoprololihoito regeneroi sydänlihasta lisäämällä kardiomyosyyttejä arven ympärillä ja lisää vasemman kammion ejektiofraktiota (LVEF), mikä palauttaa LV-seinän supistumiskyvyn arpialueella. De novo kardiomyogeneesi vaatii uudissuonittumista sekä sydänlihassolujen lisääntymistä, jotta laajenevan sydänlihaksen ravinto- ja happitarpeet täyttyvät. Alustavat tutkimuksemme osoittavat myös, että kroonisissa post-MI-sydämissä keski-apikaalinen LV-sydänlihas asustettiin uudelleen kardiomyosyyteillä T3+metoprololihoidon jälkeen, ja tässä sydänlihaksessa sydänlihassolut eivät olleet hypertrofoituneita (tietoja ei esitetty). Tärkeää on, että tutkijat eivät löytäneet merkittäviä eroja apikaalisten kapillaarien ja kardiomyosyyttien suhteissa T3+metoprololilla hoidettujen sydäninfarktin jälkeisten sydämien ja vahingoittumattomien iän mukaisten kontrollien välillä.

Yhdessä nämä havainnot viittaavat sydämen pysyvään regeneratiiviseen korjaamiseen, kun on olemassa vakava iskeeminen vaurio lyhyen T3 + metoprololi -yhdistelmähoidon jälkeen. Tärkeää on, että tämän 5 kuukauden seurannan aikana tutkimusryhmä ei havainnut mitään merkkejä rytmihäiriöistä tai lisääntyneestä kuolleisuudesta hiirillä, joita hoidettiin T3+metoprololi-yhdistelmähoidolla. Matalat vapaan T3-tasot (<2,5 pg/ml) löytyvät noin 10 %:lla potilaista, joilla on varhainen HF ja 58 %:lla potilaista, joilla on myöhäinen HF, ja niitä havaitaan useammin potilailla, joilla on NYHA-luokan III-IV HF. Tämä on todennäköisesti toissijaista tyypin 3 jodotyroniinidejodinaasin lisääntymiseen. Matalat T3-tasot korreloivat LVEF- ja BNP-tasojen kanssa HF:ssä. Tärkeää on, että alhainen T3-taso BNP-tasojen lisäksi ennustaa riippumatonta huonompia tuloksia potilailla, joilla on HF ja MI:n jälkeen. Normaalin ihmisen T3:n tuotantonopeus on 16 ± 3 μg/m2 BSA/vrk. Potilailla, joilla oli vajaatoiminta ja matalat T3-tasot, 20 µg/m2 BSA/d T3 nosti T3-tasoja merkittävästi normaalille alueelle. Infuusionopeus päivinä 2 ja 3 laskettiin sitten keskimäärin arvoon 13,4 μg/m2 BSA/vrk tämän tason ylläpitämiseksi. Samanaikaisesti T4 (10,9 - 9,6 pg/ml) ja TSH laskivat 2,43:sta 0,55 IU:hun, mutta ne pysyivät normaalialueella.

Aiemman kokemuksen perusteella HF-potilaista, tutkijat ehdottavat 5 päivän suun kautta annettavaa L-T3-hoitoa asteittain kasvavina annoksina korkeampien T3-tasojen saavuttamiseksi nopeasti potilailla, joilla on stabiili iskeeminen HF ja EF ≤ 40 %. Ryhmä odottaa, että ehdotetuissa tutkimuksissa käytetyt T3-annokset eivät aiheuta takykardiaa tai rytmihäiriöitä. Vaikka tässä ehdotettu lopullinen L-T3-annos on kaksinkertainen aiemmin käytettyyn verrattuna, ryhmä uskoo, että mahdollisuus aiheuttaa takykardiaa on todennäköisesti pieni johtuen samanaikaisesta hoidosta metoprololisukkinaatilla, joka on B1-selektiivinen (kardioselektiivinen) adrenergisten reseptoreiden salpaaja. terapiaa. Tutkijat eivät odota muiden kilpirauhasen liikatoiminnan oireiden kehittymistä näille potilaille, koska L-T3:a annetaan vain lyhyen 5 päivän ajan.