Effetti della triiodotironina (T3) nell'insufficienza cardiaca ischemica

Circa sei milioni di adulti negli Stati Uniti hanno insufficienza cardiaca (HF). Il danno ischemico miocardico è il fattore scatenante più comune dell'insufficienza cardiaca e la maggior parte dei decessi dopo un infarto miocardico (IM) è preceduta da insufficienza cardiaca. Il trattamento per l'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (HFrEF) consiste in antagonisti del recettore beta-adrenergico, antagonisti del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ACEI, ARB, inibizione del recettore dell'angiotensina neprilisina), antagonisti dell'aldosterone e cotrasportatore sodio-glucosio-2 (SGLT -2) antagonisti. Nonostante queste terapie guidate dalle linee guida, 1 paziente con scompenso cardiaco su 2 muore entro 5 anni dalla diagnosi, un tasso di mortalità simile a quello di alcuni tumori. Pertanto, lo sviluppo di terapie di nuova generazione per il trattamento dell'insufficienza cardiaca rappresenta un'importante esigenza clinica insoddisfatta.

L'obiettivo generale di questi studi clinici preclinici e previsti è quello di sviluppare strategie traslabili, utilizzando la somministrazione transitoria di triiodotironina (ormone tiroideo T3) in pazienti con insufficienza cardiaca che ricevono una terapia con bloccanti del recettore beta1-adrenergico (AR) (metoprololo succinato) con altri farmaci per lo scompenso cardiaco, per migliorare la funzione contrattile del ventricolo sinistro (LV) rigenerando il muscolo cardiaco.

La base più citata della rigenerazione cardiaca inefficace nei mammiferi è la bassa capacità proliferativa dei cardiomiociti adulti. I ricercatori hanno cercato di comprendere gli aspetti più importanti di questi processi per sviluppare terapie che possono essere utilizzate per costruire o ricostruire il muscolo cardiaco nei cuori malati.

In breve, gli studi preclinici dei ricercatori mostrano che la terapia T3 + metoprololo rigenera il muscolo cardiaco aumentando i cardiomiociti attorno alla cicatrice e aumenta la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ripristinando così la contrattilità della parete ventricolare sinistra nella regione della cicatrice. La cardiomiogenesi de novo richiede la neovascolarizzazione insieme alla proliferazione dei cardiomiociti in modo da soddisfare le richieste di nutrienti e ossigeno del miocardio in espansione. I nostri studi preliminari mostrano anche che nei cuori cronici post-IM, il miocardio LV medio-apicale è stato ripopolato con cardiomiociti dopo la terapia con T3 + metoprololo e, in questo miocardio, i cardiomiociti non erano ipertrofizzati (dati non mostrati). È importante sottolineare che i ricercatori non hanno riscontrato differenze significative nei rapporti capillari-cardiomiociti medio-apicali tra i cuori post-IM trattati con T3 + metoprololo e i controlli di pari età illesi.

Insieme, questi risultati suggeriscono una riparazione rigenerativa duratura dei cuori con grave danno ischemico preesistente dopo un breve periodo di terapia combinata T3+metoprololo. È importante sottolineare che nel corso di questo follow-up di 5 mesi il team di ricerca non ha osservato alcun segno di aritmie o aumento della mortalità nei topi trattati con la terapia di combinazione T3+metoprololo. Bassi livelli di T3 libero (<2,5 pg/ml) si riscontrano in circa il 10% dei pazienti con scompenso precoce e nel 58% dei pazienti con scompenso tardivo e sono più frequentemente osservati nei pazienti con scompenso di classe NYHA III-IV. Questo è probabilmente secondario alla sovraregolazione della iodotironina deiodinasi di tipo 3. Bassi livelli di T3 sono correlati con i livelli di LVEF e BNP nell'insufficienza cardiaca. È importante sottolineare che un basso livello di T3 in aggiunta ai livelli di BNP è un predittore indipendente di esiti peggiori nei pazienti con scompenso cardiaco e dopo infarto del miocardio. Il tasso di produzione di T3 negli esseri umani normali è di 16 ± 3 μg/m2 BSA/giorno. Nei pazienti con scompenso cardiaco e bassi livelli di T3, 20 μg/m2 di BSA/giorno di T3 hanno aumentato significativamente i livelli di T3 entro il range normale. La velocità di infusione nei giorni 2 e 3 è stata poi abbassata a 13,4 μg/m2 BSA/giorno in media per mantenere questo livello. C'è stata una concomitante diminuzione di T4 (da 10,9 a 9,6 pg/ml) e di TSH da 2,43 a 0,55 UI, ma sono rimasti nel range normale.

Sulla base di precedenti esperienze in pazienti con scompenso cardiaco, i ricercatori propongono di impiegare un trattamento orale di 5 giorni con L-T3 a dosi gradualmente crescenti per stabilire rapidamente livelli più elevati di T3 in pazienti con scompenso ischemico stabile con un EF≤40%. Il team prevede che le dosi di T3 utilizzate negli studi proposti non causeranno tachicardia o aritmie. Anche se la dose finale di L-T3 qui proposta è doppia rispetto a quella utilizzata in precedenza, il team ritiene che la possibilità di indurre tachicardia sia probabilmente bassa a causa del trattamento concomitante con metoprololo succinato, un bloccante del recettore adrenergico B1 selettivo (cardioselettivo) terapia. I ricercatori non prevedono lo sviluppo di altri sintomi di ipertiroidismo in questi pazienti poiché la somministrazione di L-T3 è solo per un breve periodo di 5 giorni.