Efeitos da Triiodotironina (T3) na Insuficiência Cardíaca Isquêmica

Cerca de seis milhões de adultos nos Estados Unidos têm insuficiência cardíaca (IC). A lesão isquêmica do miocárdio é o gatilho mais comum da IC e a maioria das mortes após um infarto do miocárdio (IM) são precedidas por IC. O tratamento da IC com fração de ejeção reduzida (ICFEr) consiste em antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos, antagonistas do sistema renina-angiotensina-aldosterona (IECA, BRA, inibição do receptor da angiotensina pela neprilisina), antagonistas da aldosterona e Cotransportador de sódio-glicose-2 (SGLT -2) antagonistas. Apesar dessas terapias direcionadas por diretrizes, 1 em cada 2 pacientes com IC morre dentro de 5 anos após o diagnóstico, uma taxa de mortalidade semelhante à de alguns tipos de câncer. Assim, o desenvolvimento de terapias de última geração para tratar a IC representa uma importante necessidade clínica não atendida.

O objetivo geral desses estudos pré-clínicos e clínicos antecipados é desenvolver estratégias traduzíveis, usando a administração transitória de triiodotironina (hormônio tireoidiano T3) em pacientes com IC recebendo terapia com bloqueadores de receptores beta1-adrenérgicos (AR) (succinato de metoprolol) com outros medicamentos para IC, para permanentemente melhorar a função contrátil do ventrículo esquerdo (VE) pela regeneração do músculo cardíaco.

A base mais citada da regeneração cardíaca ineficaz em mamíferos é a baixa capacidade proliferativa dos cardiomiócitos adultos. Os pesquisadores buscaram entender os aspectos mais importantes desses processos para desenvolver terapias que possam ser usadas para construir ou reconstruir o músculo cardíaco em corações doentes.

Em resumo, os estudos pré-clínicos dos investigadores mostram que a terapia com T3+metoprolol regenera o músculo cardíaco aumentando os cardiomiócitos ao redor da cicatriz e aumenta a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF), restaurando assim a contratilidade da parede VE na região da cicatriz. A cardiomiogênese de novo requer neovascularização junto com a proliferação de cardiomiócitos para que as demandas de nutrientes e oxigênio do miocárdio em expansão sejam atendidas. Nossos estudos preliminares também mostram que em corações crônicos pós-IAM, o miocárdio médio-apical do VE foi repovoado com cardiomiócitos após terapia com T3+metoprolol e, neste miocárdio, os cardiomiócitos não foram hipertrofiados (dados não mostrados). É importante ressaltar que os pesquisadores não encontraram diferenças significativas nas proporções de capilares apicais médios para cardiomiócitos entre corações pós-IAM tratados com T3+metoprolol e controles não lesionados da mesma idade.

Juntos, esses achados sugerem reparo regenerativo duradouro de corações com lesão isquêmica preexistente grave após um breve período de terapia combinada de T3 + metoprolol. É importante ressaltar que, ao longo desse acompanhamento de 5 meses, a equipe de pesquisa não observou nenhum sinal de arritmia ou aumento da mortalidade em camundongos tratados com terapia combinada de T3 + metoprolol. Níveis baixos de T3 livre (<2,5pg/ml) são encontrados em aproximadamente 10% dos pacientes com IC precoce e 58% dos pacientes com IC tardia e são mais freqüentemente observados em pacientes com IC classe III-IV da NYHA. Isso provavelmente é secundário à regulação positiva da iodotironina desiodase tipo 3. Níveis baixos de T3 correlacionam-se com níveis de FEVE e BNP na IC. É importante ressaltar que um baixo nível de T3, além dos níveis de BNP, é um preditor independente de piores resultados em pacientes com IC e após IAM. A taxa de produção de T3 em humanos normais é de 16 ± 3 μg/m2 BSA/dia. Em pacientes com IC e baixos níveis de T3, 20 μg/m2 BSA/d T3 aumentou significativamente os níveis de T3 para dentro da faixa normal. A taxa de infusão nos dias 2 e 3 foi então reduzida para 13,4 μg/m2 BSA/dia em média para manter esse nível. Houve queda concomitante de T4 (10,9 para 9,6 pg/ml) e TSH de 2,43 para 0,55 UI, mas permaneceram na faixa normal.

Com base na experiência anterior em pacientes com IC, os pesquisadores propõem o emprego de um tratamento oral de 5 dias com L-T3 em doses gradualmente crescentes para estabelecer rapidamente níveis mais elevados de T3 em pacientes com IC isquêmica estável com FE≤40%. A equipe antecipa que as doses de T3 utilizadas nos estudos propostos não causarão taquicardia ou disritmias. Embora a dose final de L-T3 aqui proposta seja o dobro da utilizada anteriormente, a equipe acredita que a possibilidade de indução de taquicardia é provavelmente baixa devido ao tratamento concomitante com succinato de metoprolol, um bloqueador de receptores adrenérgicos seletivo B1 (cardiosseletivo) terapia. Os pesquisadores não preveem o desenvolvimento de outros sintomas de hipertireoidismo nesses pacientes, pois a administração de L-T3 é apenas por um breve período de 5 dias.