Эффекты трийодтиронина (Т3) при ишемической сердечной недостаточности

Около шести миллионов взрослых в Соединенных Штатах страдают сердечной недостаточностью (СН). Ишемическое повреждение миокарда является наиболее частым триггером СН, и большинству случаев смерти после инфаркта миокарда (ИМ) предшествует СН. Лечение СН со сниженной фракцией выброса (HFrEF) состоит из антагонистов бета-адренергических рецепторов, антагонистов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (иАПФ, БРА, неприлизиновое ингибирование ангиотензиновых рецепторов), антагонистов альдостерона и натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT). -2) антагонисты. Несмотря на эти рекомендации по лечению, 1 из 2 пациентов с СН умирает в течение 5 лет после постановки диагноза, что соответствует уровню смертности от некоторых видов рака. Таким образом, разработка терапии следующего поколения для лечения СН представляет собой важную неудовлетворенную клиническую потребность.

Главной целью этих доклинических и ожидаемых клинических исследований является разработка трансформируемых стратегий с использованием кратковременного введения трийодтиронина (гормон щитовидной железы Т3) у пациентов с СН, получающих терапию блокаторами бета1-адренергических рецепторов (АР) (метопролола сукцинат) с другими препаратами от СН, для постоянного улучшают сократительную функцию левого желудочка (ЛЖ) за счет регенерации сердечной мышцы.

Наиболее цитируемой причиной неэффективной регенерации сердца у млекопитающих является низкая пролиферативная способность взрослых кардиомиоцитов. Исследователи стремились понять наиболее важные аспекты этих процессов для разработки методов лечения, которые можно использовать для наращивания или восстановления сердечной мышцы в больных сердцах.

Вкратце, доклинические исследования исследователей показывают, что терапия T3 + метопролол регенерирует сердечную мышцу за счет увеличения числа кардиомиоцитов вокруг рубца и увеличивает фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ), тем самым восстанавливая сократительную способность стенки ЛЖ в области рубца. Кардиомиогенез de novo требует неоваскуляризации наряду с пролиферацией кардиомиоцитов, чтобы удовлетворялись потребности расширяющегося миокарда в питательных веществах и кислороде. Наши предварительные исследования также показывают, что в хронических постинфарктных сердцах средний апикальный миокард ЛЖ был повторно заселен кардиомиоцитами после терапии Т3 + метопрололом, и в этом миокарде кардиомиоциты не были гипертрофированы (данные не представлены). Важно отметить, что исследователи не обнаружили существенных различий в соотношении средних апикальных капилляров к кардиомиоцитам между сердцами после ИМ, получавшими лечение Т3+метопрололом, и неповрежденными контрольными пациентами того же возраста.

Вместе эти результаты свидетельствуют о длительном регенеративном восстановлении сердца с ранее существовавшим тяжелым ишемическим повреждением после короткого периода комбинированной терапии Т3 + метопролол. Важно отметить, что в течение этого 5-месячного наблюдения исследовательская группа не наблюдала каких-либо признаков аритмии или увеличения смертности у мышей, получавших комбинированную терапию Т3 + метопролол. Низкие уровни свободного Т3 (<2,5 пг/мл) обнаруживаются примерно у 10% больных с ранней СН и у 58% больных с поздней СН и чаще наблюдаются у больных с СН III-IV класса по NYHA. Вероятно, это связано с активацией йодтирониндейодиназы 3 типа. Низкие уровни Т3 коррелируют с уровнями ФВ ЛЖ и МНП при СН. Важно отметить, что низкий уровень Т3 в дополнение к уровню BNP является независимым предиктором худших исходов у пациентов с СН и после ИМ. Скорость продукции Т3 у нормальных людей составляет 16 ± 3 мкг/м2 BSA/день. У пациентов с СН и низким уровнем Т3 прием 20 мкг/м2 БСА/сут Т3 значительно повышал уровень Т3 до нормального диапазона. Затем скорость инфузии на 2-й и 3-й дни снижали в среднем до 13,4 мкг/м2 ППТ/сутки для поддержания этого уровня. Отмечалось одновременное снижение Т4 (с 10,9 до 9,6 пг/мл) и ТТГ с 2,43 до 0,55 МЕ, но они оставались в пределах нормы.

Основываясь на предыдущем опыте лечения пациентов с СН, исследователи предлагают использовать 5-дневное пероральное лечение L-T3 в постепенно увеличивающихся дозах, чтобы быстро установить более высокие уровни T3 у пациентов со стабильной ишемической СН с EF≤40%. Команда ожидает, что дозы T3, используемые в предлагаемых исследованиях, не будут вызывать тахикардию или аритмии. Несмотря на то, что окончательная доза L-T3, предложенная здесь, в два раза превышает дозу, использовавшуюся ранее, команда считает, что вероятность индукции тахикардии, вероятно, будет низкой из-за сопутствующего лечения метопролола сукцинатом, В1-селективным (кардиоселективным) блокатором адренергических рецепторов. терапия. Исследователи не ожидают развития других симптомов гипертиреоза у этих пациентов, поскольку введение L-T3 проводится только в течение короткого периода в 5 дней.