허혈성 심부전에서 Triiodothyronine(T3)의 효과

미국에서 약 600만 명의 성인이 심부전(HF)을 앓고 있습니다. 심근 허혈 손상은 HF의 가장 흔한 원인이며 심근 경색(MI) 후 대부분의 사망은 HF에 선행됩니다. 박출률이 감소된 심부전(HFrEF)의 치료는 베타-아드레날린 수용체 길항제, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 길항제(ACEI, ARB, 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제), 알도스테론 길항제 및 나트륨-포도당 공동수송체-2(SGLT)로 구성됩니다. -2) 길항제. 이러한 지침에 따른 치료에도 불구하고 심부전 환자 2명 중 1명은 진단 후 5년 이내에 사망하며, 사망률은 일부 암과 비슷합니다. 따라서 HF를 치료하기 위한 차세대 치료법의 개발은 중요한 미충족 임상 수요를 나타냅니다.

이러한 전임상 및 예상 임상 연구의 가장 중요한 목표는 다른 HF 약물과 함께 베타1-아드레날린 수용체(AR) 차단제 요법(metoprolol succinate)을 받는 심부전 환자에게 일시적인 삼요오드티로닌(갑상선 호르몬 T3) 투여를 사용하여 영구적으로 전환 가능한 전략을 개발하는 것입니다. 심장 근육을 재생하여 좌심실(LV) 수축 기능을 개선합니다.

포유류에서 비효율적인 심장 재생의 가장 많이 인용되는 근거는 성인 심근 세포의 낮은 증식 능력입니다. 연구자들은 병든 심장에서 심장 근육을 만들거나 재건하는 데 사용할 수 있는 치료법을 개발하기 위해 이러한 과정의 가장 중요한 측면을 이해하려고 노력했습니다.

요약하면, 조사관의 전임상 연구는 T3+metoprolol 요법이 흉터 주변의 심근세포를 증가시켜 심장 근육을 재생시키고 좌심실 박출률(LVEF)을 증가시켜 흉터 부위의 좌심실 벽 수축성을 회복시킨다는 것을 보여줍니다. De novo cardiomyogenesis는 확장하는 심근의 영양분과 산소 요구가 충족되도록 cardiomyocyte 증식과 함께 neovascularization을 필요로 합니다. 우리의 예비 연구는 또한 만성 심근경색 후 심장에서 정단 중간 좌심실 심근이 T3+메토프롤롤 요법 후 심근세포로 다시 채워졌고, 이 심근에서 심근세포가 비대화되지 않았음을 보여줍니다(데이터는 표시되지 않음). 중요하게도 연구원들은 T3+metoprolol로 치료한 MI 후 심장과 손상되지 않은 연령 일치 대조군 사이에서 중앙 정점 모세관 대 심근 세포 비율에서 유의미한 차이를 발견하지 못했습니다.

함께, 이러한 발견은 짧은 기간의 T3+metoprolol 병용 요법 후 심각한 기존 허혈성 손상이 있는 심장의 지속적인 재생 복구를 제안합니다. 중요한 것은 이 5개월 추적 조사 과정에서 연구팀은 T3+metoprolol 병용 요법으로 치료한 쥐에서 부정맥의 징후나 사망률 증가를 관찰하지 않았다는 것입니다. 낮은 유리 T3 수치(<2.5pg/ml)는 초기 HF 환자의 약 10%와 후기 HF 환자의 58%에서 발견되며 NYHA 클래스 III-IV의 HF 환자에서 더 자주 관찰됩니다. 이것은 type 3 iodothyronine deiodinase의 상향 조절에 이차적인 것 같습니다. 낮은 T3 수치는 HF의 LVEF 및 BNP 수치와 관련이 있습니다. 중요하게도, BNP 수치에 더해 ​​낮은 T3 수치는 심부전 환자와 심근경색 후의 더 나쁜 결과에 대한 독립적인 예측인자입니다. 정상인의 T3 생성률은 16 ± 3 μg/m2 BSA/일입니다. HF와 T3 수치가 낮은 환자에서 20 μg/m2 BSA/d T3는 T3 수치를 정상 범위 내로 상당히 증가시켰습니다. 2일과 3일의 주입 속도는 이 수준을 유지하기 위해 평균 13.4 μg/m2 BSA/일로 낮췄습니다. T4(10.9에서 9.6pg/ml)와 TSH가 2.43에서 0.55IU로 동시에 감소했지만 정상 범위를 유지했습니다.

HF 환자에 대한 이전 경험을 바탕으로, 연구자들은 EF≤40%인 안정적인 허혈성 HF 환자에서 더 높은 T3 수준을 빠르게 확립하기 위해 점진적으로 용량을 증가시키는 L-T3로 5일 경구 치료를 사용할 것을 제안합니다. 팀은 제안된 연구에 사용된 T3 용량이 빈맥이나 부정맥을 유발하지 않을 것으로 예상합니다. 여기에 제안된 최종 L-T3 용량은 기존 용량의 2배이지만, B1 선택적(심장 선택적) 아드레날린성 수용체 차단제인 메토프롤롤 숙시네이트와의 병용 치료로 인해 빈맥 유발 가능성은 낮을 것으로 연구팀은 보고 있다. 요법. 연구원들은 L-T3 투여가 5일의 짧은 기간 동안만 이루어지기 때문에 이러한 환자들에게서 다른 갑상선 기능 항진증 증상이 발생할 것으로 예상하지 않습니다.