進行性固形腫瘍患者におけるSKL27969の安全性、忍容性、PK/PDおよび予備的有効性

包含基準:

1. -研究固有の手順の前に、書面による自発的なインフォームドコンセントを提供する意思がある;
2. -インフォームドコンセントの時点で少なくとも18歳の男性および女性患者;
3. -切除不能または転移性固形悪性腫瘍の組織学的または細胞学的に確認された診断で、治験責任医師の意見で悪性腫瘍に臨床的利益をもたらすことが知られている確立された治療法に対して難治性（進行のX線記録）または不耐性;
4. 治験責任医師の判断による、放射線進行性疾患の証拠および少なくとも数ヶ月の最低余命;
5. -固形腫瘍の応答評価基準（RECIST）バージョン1.1または神経腫瘍学の応答評価（RANO）ごとの測定可能な疾患、最後のイメージングは​​サイクル1の1日目の前の28日以内に実行され、最新のライン中またはその後の疾患の進行が文書化されています抗がん療法の;

6. -組織学的および分子的に確認された以下の診断に必要な前治療：

   1. 再発性高悪性度グリオーマ (HGG) (オリゴデンドログリオーマや GBM など) は、2021 年の世界保健機関 (WHO) 分類 (グレード 3 または 4) に従って生検で証明された証拠が必要であり、以下を受け取っている必要があります。

      • テモゾロミドを併用した外照射分割放射線療法と、それに続く放射線療法後の補助テモゾロミド化学療法を少なくとも 2 サイクル行う。また
      • 外照射分割放射線療法と、それに続く少なくとも 2 サイクルのアジュバント プロカルバジンおよびロムスチン（ビンクリスチンの併用または非併用）による放射線療法。
   2. 局所変異解析による組織学的サブタイプのNSCLC;製品ラベルに従って承認された薬剤に変異が存在する場合、プラチナベースの治療、免疫チェックポイント阻害剤、および標的チロシンキナーゼ阻害剤を受けている必要があります。また

   3. TNBC には、米国臨床腫瘍学会 (ASCO)/米国病理学者協会 (CAP) のガイドラインに従って生検で証明された証拠が必要であり、

      • PD-L1 陽性の患者に対するチェックポイント阻害剤。
      • 生殖細胞系列の BRCA 変異を有する患者に対する PARP 阻害剤;また
      • サシツズマブ ゴビテカンなどの標的抗体薬物複合体。
7. -以前の調査中の全身療法の影響からグレード1に回復している必要があります。脱毛症およびグレード 2 の末梢神経障害を除く。
8. 再発性 HGG は、神経学的に 7 日以上安定している必要があり、1 日あたり 2 mg または 4 mg のデキサメタゾンまたは同等のステロイドしか服用していません。
9. 0または1のECOGパフォーマンスステータス;

10. 概説されている避妊要件に従う意思がある (詳細については、セクション 13.2 を参照してください):

    を。女性のための：

    出産の可能性のある女性:

    • 陰性妊娠検査;
    • -少なくとも2つの効果的な避妊方法（例：経口避妊薬、殺精子剤を含むコンドームなど）に準拠している 研究中に同時に使用され、研究薬の最後の投与後90日間。と
    • 禁欲は適切な避妊方法とは見なされません。

    出産の可能性のない女性：

    • -外科的に無菌である必要があります（卵管閉塞、子宮摘出術、両側卵管切除術など）または閉経後（少なくとも12か月連続で月経がないことと定義）。 b. 男性用：
    • -外科的に無菌であるか、避妊法（殺精子剤を含むコンドームなどの効果的なバリア避妊法）に準拠している必要があります 研究中および研究薬の最後の投与から90日間。

    出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性患者：

    • 女性パートナーは、非常に効果的な避妊方法（経口避妊薬など）を使用する必要があります。 -出産の可能性のない女性パートナーを持つ男性患者（つまり、閉経後またはスクリーニング前の少なくとも6か月間外科的に無菌状態）：
    • 追加の避妊方法は必要ありません。

11. 以下に示す範囲内の血液学的および生化学的指標：

    1. 9 g/dL 以上のヘモグロビン (これを達成するための輸血は許可されています);
    2. 1.5 X 10 度/L以上の好中球;と
    3. 血小板数が100×109度/L以上（これを達成するための輸血は可）。
12. -肝機能：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が1.5 X正常上限（ULN）以下、肝転移が5 X ULN以下、および血清ビリルビン以下の患者1.5 X ULN;
13. 腎機能：Cockcroft-Gault によって決定された 45 mL/min 以上のクレアチニン クリアランス。
14. 心機能基準：マルチゲート取得または超音波/心エコー検査で評価された 50% 以上の左心室駆出率。 -補正QT間隔が470ミリ秒以下;
15. 直射日光から適切に保護することに同意する (例えば、毎日の日焼け止め、防護服、UV 保護サングラスの使用)、研究参加中の人工的な日焼けを避ける;
16. 経口薬を飲み込むことができる;と
17. -すべてのプロトコルに必要な訪問と評価を喜んで順守することができます。

除外基準:

1. -患者は、次の心機能基準の1つ以上を持っていました：

   1. 臨床的に意味のある不安定狭心症;
   2. -研究治療を開始する前の6か月以内の心筋梗塞;
   3. ニューヨーク心臓協会のクラス II 以上のうっ血性心不全;
   4. Fridericia の式を使用して補正された QT 間隔 > 470 ミリ秒は、3 つの連続した安静時心電図から平均として取得されます。
   5. -安静時心電図のリズム、伝導、または形態における臨床的に重大な異常（例、完全な左脚ブロック、第3度心ブロック）;
   6. -進行中のうっ血性心不全または国立がん研究所（NCI）の心臓不整脈 AEの共通用語基準（CTCAE）グレード2以上または制御されていない心房細動;
   7. 先天性 QT 延長症候群;
   8. -研究治療を開始する前の6か月以内の脳血管障害;また
   9. 治療にもかかわらず、臨床的に重大な動脈性高血圧症。
2. -女性患者は、妊娠中、授乳中、卵子提供を予定している、または妊娠を計画している 治験薬の最終投与前、投与中、または投与後少なくとも90日以内;
3. -男性患者は、研究中または最後の研究薬物投与後少なくとも90日間、父親または精子を提供する予定です。
4. -主要な胃腸手術、炎症、または治験薬の吸収を損なう可能性のある状態の病歴;
5. -感染の証拠（状態がわかっている場合は、慢性B型またはC型肝炎およびヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染を含む）;
6. 静脈内（IV）抗生物質を必要とする活動性感染;
7. -PRMT5阻害剤を使用した別の臨床研究への以前の参加;
8. -PRMT5阻害剤またはSKL27969およびその賦形剤に対する既知のアレルギー、過敏症または不耐性;
9. 神経膠腫と診断された患者を除いて、グルココルチコイドの薬理学的用量（例えば、プレドニゾン10mg以上）の必要性;
10. -不安定または重度の進行中の医学的/精神医学的状態、および病歴、検査、画像、心電図、または治験責任医師の意見では、研究への患者の参加に対する許容できないリスクを示す可能性があるその他の臨床的に重要な所見;
11. -全身抗がん化学療法、標的薬剤、がんの抗体療法、がんの免疫療法、ホルモン療法、または治験薬治療開始前の4週間または半減期の5倍（いずれか長い方）以内に治験薬を受けた。
12. -3年以内の活動性二次悪性腫瘍（基底または扁平上皮癌を除く）;
13. -治験薬治療開始前4週間以内の大手術;
14. -治験薬治療の開始前4週間以内の放射線療法（治験薬治療の開始前7日以内の緩和放射線または定位放射線手術）。 患者は、放射線療法に関連するすべての急性毒性から回復している必要があります。
15. 過去5年間のアルコールまたは薬物乱用の履歴;
16. 患者は、SKL27969 の最初の投与の少なくとも 7 日前および研究全体を通して、プロトンポンプ阻害剤 (例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾールなど) を使用してはなりません。また
17. グレープフルーツ、グレープフルーツジュース、またはグレープフルーツを含む製品およびグレープフルーツ関連の柑橘類を含む、シトクロムP450（CYP）3A4の強力な（強力または中程度の）阻害剤および誘導剤であることが知られている薬物による同時治療。