Sicherheit, Verträglichkeit, PK/PD und vorläufige Wirksamkeit von SKL27969 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Bereit, vor studienspezifischen Verfahren eine schriftliche, freiwillige Einverständniserklärung abzugeben;
2. Männliche und weibliche Patienten, die zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind;
3. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose einer nicht resezierbaren oder metastasierten soliden Malignität, die refraktär ist (röntgenologische Dokumentation des Fortschreitens) oder etablierte Therapien nicht verträgt, von denen bekannt ist, dass sie nach Ansicht des Prüfarztes einen klinischen Nutzen für die Malignität bieten;
4. Nachweis einer radiologisch fortschreitenden Erkrankung und einer Mindestlebenserwartung von mindestens Monaten nach Einschätzung des Ermittlers;
5. Messbare Krankheit pro Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 oder Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO), wobei die letzte Bildgebung innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 durchgeführt wurde und die Krankheitsprogression während oder nach ihrer letzten Linie dokumentiert wurde der Krebstherapie;

6. Vorbehandlung erforderlich bei folgenden histologisch und molekular gesicherten Diagnosen:

   1. Rezidivierendes hochgradiges Gliom (HGG) (wie Oligodendrogliome oder GBM) muss gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2021 (Grad 3 oder 4) durch Biopsie nachgewiesen werden und erhalten:

      • Externe fraktionierte Strahlentherapie mit gleichzeitigem Temozolomid, gefolgt von mindestens 2 Zyklen einer adjuvanten Temozolomid-Chemotherapie nach der Strahlentherapie; oder
      • Externe fraktionierte Strahlentherapie, gefolgt von mindestens 2 Zyklen mit adjuvantem Procarbazin und Lomustin (mit oder ohne Vincristin) nach der Strahlentherapie.
   2. NSCLC jeglichen histologischen Subtyps mit lokaler Mutationsanalyse; muss eine platinbasierte Therapie, einen Immun-Checkpoint-Inhibitor und einen zielgerichteten Tyrosinkinase-Inhibitor erhalten haben, wenn eine Mutation für das zugelassene Mittel gemäß den Produktetiketten vorhanden ist; oder

   3. TNBC muss gemäß den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) biopsiebewiesen und erhalten sein

      • Checkpoint-Inhibitoren für PD-L1-positive Patienten;
      • PARP-Inhibitoren für Patienten mit Keimbahn-BRCA-Mutationen; oder
      • Zielgerichtete Antikörper-Wirkstoff-Konjugate wie Sacituzumab Govitecan.
7. Muss sich von den Wirkungen vorheriger systemischer Prüftherapien auf Grad 1 erholt haben; mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie Grad 2;
8. Wiederkehrendes HGG muss für 7 oder mehr Tage neurologisch stabil sein und darf nicht mehr als 2 mg oder 4 mg Dexamethason oder ein gleichwertiges Steroid pro Tag einnehmen;
9. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1;

10. Bereit, die beschriebenen Verhütungsvorschriften einzuhalten (Einzelheiten siehe Abschnitt 13.2):

    a. Für Frauen:

    Frauen im gebärfähigen Alter:

    • Negativer Schwangerschaftstest;
    • Konform mit mindestens 2 wirksamen Verhütungsmethoden (z. B. orale Kontrazeptiva, Kondom mit Spermizid usw.), die gleichzeitig während der Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments verwendet werden; und
    • Abstinenz gilt nicht als adäquate Verhütungsmethode.

    Frauen im nicht gebärfähigen Alter:

    • Muss chirurgisch steril sein (z. B. Tubenverschluss, Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie) oder postmenopausal (definiert als kein Menstruationszyklus für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate). b. Für Männer:
    • Muss während der Studie und für 90 Tage ab der letzten Dosis des Studienmedikaments chirurgisch steril sein oder mit einer Verhütungsmethode (wirksame Barriereverhütung, z. B. Kondom mit Spermizid) konform sein.

    Männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen:

    • Die Partnerin muss eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (z. B. orale Kontrazeptiva usw.). Männliche Patienten mit Partnerinnen im nicht gebärfähigen Alter (d. h. postmenopausal oder seit mindestens 6 Monaten vor dem Screening chirurgisch steril):
    • Es ist keine zusätzliche Verhütungsmethode erforderlich.

11. Hämatologische und biochemische Indizes innerhalb der unten gezeigten Bereiche:

    1. Hämoglobin gleich oder mehr als 9 g/dL (eine Transfusion, um dies zu erreichen, ist erlaubt);
    2. Neutrophile gleich oder mehr als 1,5 x 10 Grad/L; und
    3. Thrombozytenzahl gleich oder mehr als 100 x 109 Grad/L (Transfusionen, um dies zu erreichen, sind erlaubt).
12. Leberfunktion: Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) kleiner oder gleich 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), Patient mit Lebermetastasen kleiner oder gleich 5 x ULN und Serum-Bilirubin kleiner oder gleich 1,5 x ULN;
13. Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance größer oder gleich 45 ml/min, bestimmt nach Cockcroft-Gault;
14. Herzfunktionskriterien: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion größer oder gleich 50 %, beurteilt durch Multi-Gated-Akquisition oder Ultraschall/Echokardiographie; korrigiertes QT-Intervall kleiner oder gleich 470 ms;
15. Zustimmung zu angemessenem Schutz vor direkter Sonneneinstrahlung (z. B. tägliche Verwendung von Sonnencreme, Schutzkleidung, UV-Schutz-Sonnenbrille) und Vermeidung von künstlicher Bräunung während der Studienteilnahme;
16. Kann orale Medikamente schlucken; und
17. Bereit und in der Lage, alle protokollpflichtigen Besuche und Bewertungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hatte 1 oder mehrere der folgenden Herzfunktionskriterien:

   1. Klinisch bedeutsame instabile Angina;
   2. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung;
   3. dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse II oder höher der New York Heart Association;
   4. QT-Intervall, korrigiert unter Verwendung der Fridericia-Formel >470 ms, erhalten als Mittelwert aus 3 aufeinanderfolgenden Ruhe-EKGs;
   5. Klinisch signifikante Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades);
   6. Anhaltende dekompensierte Herzinsuffizienz oder Herzrhythmusstörungen gemäß den Common Terminology Criteria for UEs (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI) größer oder gleich Grad 2 oder unkontrolliertes Vorhofflimmern;
   7. Angeborenes langes QT-Syndrom;
   8. Zerebrovaskulärer Unfall innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung; oder
   9. Klinisch signifikante arterielle Hypertonie trotz medikamentöser Behandlung.
2. Die weibliche Patientin ist schwanger, stillt, beabsichtigt, Eizellen zu spenden oder plant, vor, während oder innerhalb von mindestens 90 Tagen nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments schwanger zu werden;
3. Der männliche Patient beabsichtigt, während der Studie oder für mindestens 90 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments Sperma zu zeugen oder zu spenden;
4. Vorgeschichte größerer Magen-Darm-Operationen, Entzündungen oder Zustände, die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen können;
5. Nachweis von Infektionen (einschließlich chronischer Hepatitis Typ B oder C und Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), sofern Status bekannt);
6. Aktive Infektion, die intravenöse (IV) Antibiotika erfordert;
7. Vorherige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit PRMT5-Inhibitor(en);
8. Bekannte Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber PRMT5-Inhibitoren oder SKL27969 und einem seiner Hilfsstoffe;
9. Bedarf an pharmakologischen Dosen von Glukokortikoiden (z. B. größer oder gleich 10 mg Prednison) mit Ausnahme von Patienten mit diagnostiziertem Gliom;
10. Alle instabilen oder schweren anhaltenden medizinischen/psychiatrischen Zustände sowie Anamnese-, Labor-, Bildgebungs-, EKG- oder andere klinisch wichtige Befunde, die nach Ansicht des Prüfarztes auf ein inakzeptables Risiko für die Teilnahme des Patienten an der Studie hinweisen können;
11. Erhaltene systemische Chemotherapie gegen Krebs, zielgerichtete Wirkstoffe, Antikörpertherapie gegen Krebs, Immuntherapie gegen Krebs, Hormontherapie oder einen Prüfwirkstoff innerhalb von 4 Wochen oder der 5-fachen Halbwertszeit (je nachdem, welcher Wert länger ist) vor Beginn der Studienmedikamentenbehandlung;
12. Aktive sekundäre Malignität innerhalb von 3 Jahren außer Basal- oder Plattenepithelkarzinom;
13. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament;
14. Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament (palliative Bestrahlung oder stereotaktische Radiochirurgie innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament). Die Patienten müssen sich von allen akuten Strahlentherapie-bedingten Toxizitäten erholt haben;
15. Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch in den letzten 5 Jahren;
16. Die Patienten dürfen mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis von SKL27969 und während der gesamten Studie keine Protonenpumpenhemmer (z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol usw.) anwenden; oder
17. Gleichzeitige Therapie mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke (starke oder mäßige) Inhibitoren und Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 sind, einschließlich Grapefruit, Grapefruitsaft oder Grapefruit-haltige Produkte und Grapefruit-verwandte Zitrusfrüchte.