Bezpieczeństwo, tolerancja, PK/PD i wstępna skuteczność SKL27969 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Gotowość do wyrażenia pisemnej, dobrowolnej, świadomej zgody przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem;
2. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku co najmniej 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody;
3. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie nieoperacyjnego lub przerzutowego litego nowotworu złośliwego, który jest oporny na leczenie (radiograficzne udokumentowanie progresji) lub nie toleruje ustalonych terapii, o których wiadomo, że w opinii badacza przynoszą korzyści kliniczne w przypadku nowotworu złośliwego;
4. Dowody radiologicznej postępującej choroby i minimalna oczekiwana długość życia co najmniej miesięcy, w ocenie badacza;
5. Mierzalna choroba według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1 lub oceny odpowiedzi w neuroonkologii (RANO), z ostatnim obrazowaniem wykonanym w ciągu 28 dni przed 1. terapii przeciwnowotworowej;

6. W przypadku następujących rozpoznań potwierdzonych histologicznie i molekularnie wymagane jest wcześniejsze leczenie:

   1. Nawracający glejak o wysokim stopniu złośliwości (HGG) (taki jak skąpodrzewiak lub GBM) musi mieć potwierdzone biopsją dowody zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2021 r. (stopień 3 lub 4) i otrzymać:

      • Frakcjonowana radioterapia wiązkami zewnętrznymi z jednoczesnym podaniem temozolomidu, a następnie co najmniej 2 cykle uzupełniającej chemioterapii temozolomidem po radioterapii; lub
      • Frakcjonowana radioterapia wiązką zewnętrzną, a następnie co najmniej 2 cykle uzupełniającej prokarbazyny i lomustyny ​​(z winkrystyną lub bez) po radioterapii.
   2. NSCLC dowolnego podtypu histologicznego z lokalną analizą mutacji; musi otrzymać terapię opartą na platynie, inhibitor immunologicznego punktu kontrolnego i ukierunkowany inhibitor kinazy tyrozynowej, jeśli mutacja występuje dla zatwierdzonego czynnika zgodnie z etykietami produktu; lub

   3. TNBC musi mieć dowody potwierdzone biopsją zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) i otrzymane

      • Inhibitory punktu kontrolnego dla pacjentów z dodatnim wynikiem PD-L1;
      • Inhibitory PARP dla pacjentów z mutacjami germinalnymi BRCA; lub
      • Ukierunkowane koniugaty przeciwciało-lek, takie jak Sacituzumab govitecan.
7. Musi powrócić do stopnia 1. po skutkach jakichkolwiek wcześniejszych eksperymentalnych terapii ogólnoustrojowych; z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej stopnia 2;
8. Nawracająca HGG musi być stabilna neurologicznie przez 7 lub więcej dni i przyjmować nie więcej niż 2 mg lub 4 mg deksametazonu lub równoważnego steroidu dziennie;
9. stan sprawności ECOG 0 lub 1;

10. Chęć przestrzegania wymagań dotyczących antykoncepcji, jak określono (szczegółowe informacje znajdują się w części 13.2):

    a. Dla kobiet:

    Kobiety w wieku rozrodczym:

    • Negatywny test ciążowy;
    • Zgodne z co najmniej 2 skutecznymi metodami antykoncepcji (np. doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, prezerwatywami ze środkiem plemnikobójczym itp.) stosowanymi jednocześnie podczas badania i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; oraz
    • Abstynencja nie jest uważana za odpowiednią metodę antykoncepcji.

    Kobiety w wieku rozrodczym:

    • Musi być chirurgicznie sterylny (np. niedrożność jajowodów, histerektomia, obustronne wycięcie jajowodu) lub postmenopauzalny (zdefiniowany jako brak cyklu miesiączkowego przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy). b. Dla mężczyzn:
    • Musi być chirurgicznie sterylny lub zgodny z metodą antykoncepcji (skuteczna mechaniczna antykoncepcja, taka jak prezerwatywa ze środkiem plemnikobójczym) podczas badania i przez 90 dni od ostatniej dawki badanego leku.

    Pacjenci płci męskiej z partnerkami w wieku rozrodczym:

    • Partnerka musi stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji (np. doustne środki antykoncepcyjne itp.). Pacjenci płci męskiej z partnerką/partnerkami, które nie mogą zajść w ciążę (tj. po menopauzie lub bezpłodności chirurgicznej przez co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym):
    • Nie jest wymagana żadna dodatkowa metoda antykoncepcji.

11. Wskaźniki hematologiczne i biochemiczne mieszczące się w zakresach przedstawionych poniżej:

    1. Hemoglobina równa lub większa niż 9 g/dl (dozwolona jest transfuzja);
    2. Neutrofile równe lub większe niż 1,5 X 10 stopni/L; oraz
    3. Liczba płytek krwi równa lub większa niż 100 X 109 stopni/l (dozwolona jest transfuzja, aby to osiągnąć).
12. Czynność wątroby: aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) mniejsza lub równa 1,5-krotności górnej granicy normy (GGN), pacjent z przerzutami do wątroby równymi lub mniejszymi niż 5-krotność GGN i stężenie bilirubiny w surowicy mniejsze lub równe 1,5 X GGN;
13. Czynność nerek: klirens kreatyniny większy lub równy 45 ml/min, określony metodą Cockcrofta-Gaulta;
14. Kryteria czynności serca: frakcja wyrzutowa lewej komory większa lub równa 50%, oceniana za pomocą wielobramkowej akwizycji lub USG/echokardiografii; skorygowany odstęp QT mniejszy lub równy 470 ms;
15. Wyrazić zgodę na odpowiednią ochronę przed bezpośrednim działaniem promieni słonecznych (np. codzienne stosowanie kremu z filtrem, odzież ochronną, okulary przeciwsłoneczne z filtrem UV) oraz unikanie sztucznego opalania podczas udziału w badaniu;
16. Potrafi połykać leki doustne; oraz
17. Chętny i zdolny do przestrzegania wszystkich wymaganych protokołów wizyt i ocen.

Kryteria wyłączenia:

1. U pacjenta występowało 1 lub więcej z następujących kryteriów czynności serca:

   1. Klinicznie istotna niestabilna dławica piersiowa;
   2. zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badanego leczenia;
   3. zastoinowa niewydolność serca klasy II lub wyższej wg New York Heart Association;
   4. odstęp QT skorygowany wzorem Fridericii >470 ms uzyskany jako średnia z 3 kolejnych spoczynkowych EKG;
   5. Klinicznie istotne nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia);
   6. utrzymująca się zastoinowa niewydolność serca lub zaburzenia rytmu serca według kryteriów CTCAE (ang. Common Terminology Criteria for AE) według National Cancer Institute (NCI) stopnia 2. lub niekontrolowane lub niekontrolowane migotanie przedsionków;
   7. Wrodzony zespół długiego QT;
   8. incydent naczyniowo-mózgowy w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badanego leczenia; lub
   9. Klinicznie istotne nadciśnienie tętnicze pomimo leczenia farmakologicznego.
2. Pacjentka jest w ciąży, karmi piersią, zamierza zostać dawcą komórek jajowych lub planuje zajść w ciążę przed, w trakcie lub w ciągu co najmniej 90 dni po ostatnim podaniu badanego leku;
3. pacjent płci męskiej zamierza spłodzić lub być dawcą nasienia w trakcie badania lub przez co najmniej 90 dni po ostatnim podaniu badanego leku;
4. Historia poważnej operacji przewodu pokarmowego, stanu zapalnego lub stanu, który może zaburzać wchłanianie badanego leku;
5. Dowody zakażenia (w tym przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C oraz zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), jeśli stan jest znany);
6. Aktywna infekcja wymagająca dożylnego (IV) antybiotyku;
7. Wcześniejszy udział w innym badaniu klinicznym z inhibitorem(ami) PRMT5;
8. Znane alergie, nadwrażliwość lub nietolerancja na inhibitory PRMT5 lub SKL27969 i którąkolwiek substancję pomocniczą;
9. Konieczność stosowania farmakologicznych dawek glikokortykosteroidów (np. większych lub równych 10 mg prednizonu) z wyjątkiem pacjentów z rozpoznaniem glejaka;
10. Wszelkie niestabilne lub ciężkie trwające stany medyczne/psychiatryczne, jak również historia medyczna, badania laboratoryjne, obrazowe, EKG lub inne istotne klinicznie ustalenia, które w opinii Badacza mogą wskazywać na niedopuszczalne ryzyko dla udziału pacjenta w badaniu;
11. Otrzymał ogólnoustrojową chemioterapię przeciwnowotworową, środki celowane, terapię przeciwciałami przeciwnowotworowymi, immunoterapię przeciwnowotworową, terapię hormonalną lub środek eksperymentalny w ciągu 4 tygodni lub 5-krotności okresu półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem;
12. Aktywny wtórny nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego;
13. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem;
14. Radioterapia w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem (promieniowanie paliatywne lub radiochirurgia stereotaktyczna w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem). Pacjenci musieli wyleczyć się ze wszystkich ostrych toksyczności związanych z radioterapią;
15. Historia nadużywania alkoholu lub narkotyków w ciągu ostatnich 5 lat;
16. Pacjentom nie wolno stosować inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazolu, esomeprazolu, lanzoprazolu, pantoprazolu itp.) co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki SKL27969 i przez cały czas trwania badania; lub
17. Jednoczesna terapia lekami, o których wiadomo, że są silnymi (silnymi lub umiarkowanymi) inhibitorami i induktorami cytochromu P450(CYP)3A4, w tym grejpfrutami, sokiem grejpfrutowym lub produktami zawierającymi grejpfruta i owocami cytrusowymi pochodnymi grejpfruta.