SKL27969:n turvallisuus, siedettävyys, PK/PD ja alustava teho edenneillä kiinteillä kasvaimilla potilailla

Sisällyttämiskriteerit:

1. halukas antamaan kirjallisen, vapaaehtoisen tietoon perustuvan suostumuksen ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä;
2. Mies- ja naispotilaat, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita tietoisen suostumuksen ajankohtana;
3. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi ei-leikkauskelpoisesta tai metastaattisesta kiinteästä pahanlaatuisuudesta, joka ei ole resistentti (radiografinen dokumentaatio etenemisestä) tai ei siedä vakiintuneita hoitoja, joiden tiedetään tarjoavan kliinistä hyötyä maligniteettiin tutkijan mielestä;
4. Todisteet radiologisesti etenevästä taudista ja vähintään kuukauden elinajanodote tutkijan arvion mukaan;
5. Mitattavissa olevat sairauden vasteen arviointikriteerit kiinteissä kasvaimissa (RECIST) versio 1.1 tai vastearviointi neuroonkologiassa (RANO), viimeinen kuvantaminen 28 päivän sisällä ennen sykliä 1 päivää 1 ja dokumentoitu taudin eteneminen viimeisimmän linjan aikana tai sen jälkeen syövän vastaisesta hoidosta;

6. Aiempi hoito vaaditaan seuraaviin histologisesti ja molekulaarisesti varmistettuihin diagnooseihin:

   1. Toistuvalla korkea-asteen glioomalla (HGG) (kuten oligodendroglioomalla tai GBM:llä) on oltava biopsialla todistettu näyttö Maailman terveysjärjestön (WHO) 2021 luokituksen (Grasde 3 tai 4) mukaisesti ja saatava:

      • Ulkoisen säteen fraktioitu sädehoito, jossa samanaikainen temotsolomidi, jota seuraa vähintään 2 sykliä adjuvanttia temotsolomidikemoterapiaa sädehoidon jälkeen; tai
      • Ulkoisen säteen fraktioitu sädehoito, jota seuraa vähintään 2 adjuvanttiprokarbatsiini- ja lomustiinisykliä (vinkristiinin kanssa tai ilman) sädehoidon jälkeen.
   2. Minkä tahansa histologisen alatyypin NSCLC paikallisella mutaatioanalyysillä; on täytynyt saada platinapohjaista hoitoa, immuunitarkastuspisteen estäjää ja kohdennettua tyrosiinikinaasi-inhibiittoria, jos hyväksytylle aineelle on tuotemerkintöjen mukainen mutaatio; tai

   3. TNBC:llä on oltava biopsia todistettu todiste American Society of Clinical Oncology (ASCO) / College of American Pathologists (CAP) ohjeiden mukaisesti ja se on vastaanotettu

      • Tarkistuspisteen estäjät potilaille, jotka ovat PD-L1-positiivisia;
      • PARP-estäjät potilaille, joilla on ituradan BRCA-mutaatioita; tai
      • Kohdennetut vasta-aine-lääkekonjugaatit, kuten sacituzumab govitecan.
7. Hänen on täytynyt toipua 1. asteeseen aiempien tutkimusten systeemisten hoitojen vaikutuksista; lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja asteen 2 perifeeristä neuropatiaa;
8. Toistuvan HGG:n on oltava neurologisesti stabiili vähintään 7 päivää ja se saa enintään 2 mg tai 4 mg deksametasonia tai vastaavaa steroidia päivässä;
9. ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1;

10. Halukas noudattamaan kuvattuja ehkäisyvaatimuksia (katso lisätietoja kohdasta 13.2):

    a. Naisille:

    Hedelmällisessä iässä olevat naiset:

    • Negatiivinen raskaustesti;
    • Yhteensopiva vähintään kahden tehokkaan ehkäisymenetelmän kanssa (esim. suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, kondomi spermisidillä jne.), joita on käytetty samanaikaisesti tutkimuksen aikana ja 90 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen; ja
    • Raittiutta ei pidetä riittävänä ehkäisymenetelmänä.

    Naiset, jotka eivät ole raskaana:

    • Sen on oltava kirurgisesti steriili (esim. munanjohtimien tukos, kohdun poisto, molemminpuolinen salpingektomia) tai postmenopausaalinen (määritelty kuukautiskierron puuttumiseksi vähintään 12 peräkkäiseen kuukauteen). b. Miehille:
    • Hänen on oltava kirurgisesti steriili tai yhteensopiva ehkäisymenetelmän kanssa (tehokas esteehkäisy, kuten kondomi spermisidillä) tutkimuksen aikana ja 90 päivän ajan viimeisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.

    Miespotilaat, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisoita:

    • Naispuolisen kumppanin on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä (esim. Miespotilaat, joiden naispuoliset kumppanit eivät ole hedelmällisessä iässä (eli postmenopausaalisia tai kirurgisesti steriilejä vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa):
    • Ylimääräistä ehkäisymenetelmää ei tarvita.

11. Hematologiset ja biokemialliset indeksit alla esitetyillä alueilla:

    1. Hemoglobiini 9 g/dl tai enemmän (transfuusio tämän saavuttamiseksi on sallittu);
    2. Neutrofiilit 1,5 x 10 astetta/l tai enemmän; ja
    3. Verihiutalemäärä vähintään 100 x 109 astetta/l (transfuusio tämän saavuttamiseksi on sallittu).
12. Maksan toiminta: Aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x normaalin yläraja (ULN), potilas, jolla on maksametastaaseja pienempi tai yhtä suuri kuin 5 X ULN ja seerumin bilirubiini pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 X ULN;
13. Munuaisten toiminta: Kreatiniinipuhdistuma suurempi tai yhtä suuri kuin 45 ml/min Cockcroft-Gaultin määrittämänä;
14. Sydämen toiminnan kriteerit: Vasemman kammion ejektiofraktio on suurempi tai yhtä suuri kuin 50 % määritettynä moniporttikuvauksella tai ultraäänellä/kaikukardiografialla; korjattu QT-aika pienempi tai yhtä suuri kuin 470 ms;
15. Suostua asianmukaiseen suojaukseen suoralta auringonvalolta (esim. aurinkosuojavoiteen käyttö päivittäin, suojavaatetus, UV-suojalasit) ja välttää keinotekoista rusketusta tutkimukseen osallistumisen aikana;
16. Pystyy nielemään suun kautta otettavaa lääkettä; ja
17. Halukas ja kykenevä noudattamaan kaikkia protokollan edellyttämiä käyntejä ja arviointeja.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaalla on ollut yksi tai useampi seuraavista sydämen toimintakriteereistä:

   1. Kliinisesti merkityksellinen epästabiili angina;
   2. sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista;
   3. New York Heart Associationin luokka II tai suurempi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta;
   4. QT-aika korjattu Friderician kaavalla >470 ms, joka on saatu keskiarvona 3 peräkkäisestä lepo-EKG:stä;
   5. Kliinisesti merkittävät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa (esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos);
   6. Jatkuva sydämen vajaatoiminta tai sydämen rytmihäiriöt National Cancer Instituten (NCI) yleisten AE-kriteerien (CTCAE) mukaisesti, jotka ovat suurempia tai yhtä suuria kuin asteen 2 tai hallitsematon eteisvärinä;
   7. synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä;
   8. aivoverenkiertohäiriö 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista; tai
   9. Kliinisesti merkittävä verenpainetauti lääkehoidosta huolimatta.
2. Naispotilas on raskaana, imettää, aikoo luovuttaa munasoluja tai suunnittelee raskautta ennen viimeistä tutkimuslääkkeen antamista, sen aikana tai vähintään 90 päivän sisällä sen jälkeen;
3. Miespotilas aikoo tulla isäksi tai luovuttaa siittiöitä tutkimuksen aikana tai vähintään 90 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen;
4. Aiemmat suuret maha-suolikanavan leikkaukset, tulehdus tai tila, joka voi heikentää tutkimuslääkkeen imeytymistä;
5. Todisteet infektioista (mukaan lukien krooninen B- tai C-hepatiitti ja ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, jos tila tiedetään);
6. Aktiivinen infektio, joka vaatii suonensisäisiä (IV) antibiootteja;
7. Aikaisempi osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen PRMT5-estäjillä;
8. Tunnetut allergiat, yliherkkyys tai intoleranssi PRMT5-estäjille tai SKL27969:lle ja mille tahansa sen apuaineelle;
9. Vaatimus farmakologisista glukokortikoidiannosista (esim. suurempi tai yhtä suuri kuin 10 mg prednisonia) lukuun ottamatta potilaita, joilla on diagnosoitu gliooma;
10. Kaikki epävakaat tai vakavat meneillään olevat lääketieteelliset/psykiatriset tilat sekä sairaushistoria, laboratorio, kuvantaminen, EKG tai muut kliinisesti tärkeät löydökset, jotka tutkijan mielestä voivat viitata potilaan tutkimukseen osallistumiselle, jota ei voida hyväksyä;
11. Saatu systeemistä syövän kemoterapiaa, kohdennettuja aineita, syövän vasta-ainehoitoa, syövän immunoterapiaa, hormonihoitoa tai tutkittavaa ainetta 4 viikon sisällä tai 5 kertaa puoliintumisaikaa (kumpi on pidempi) ennen tutkimuslääkehoidon aloittamista;
12. Aktiivinen sekundaarinen pahanlaatuisuus 3 vuoden sisällä paitsi tyvi- tai levyepiteelisyöpä;
13. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkehoidon aloittamista;
14. Sädehoito 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkehoidon aloittamista (palliatiivinen säteily tai stereotaktinen radiokirurgia 7 päivän sisällä ennen tutkimuslääkehoidon aloittamista). Potilaiden on oltava toipuneet kaikista akuuteista sädehoitoon liittyvistä toksisuuksista;
15. Alkoholin tai huumeiden väärinkäytön historia viimeisen 5 vuoden ajalta;
16. Potilaat eivät saa käyttää protonipumpun estäjiä (esim. omepratsolia, esomepratsolia, lansopratsolia, pantopratsolia jne.) vähintään 7 päivää ennen ensimmäistä SKL27969-annosta ja koko tutkimuksen ajan; tai
17. Samanaikainen hoito lääkkeiden kanssa, joiden tiedetään olevan tehokkaita (voimakkaita tai kohtalaisia) sytokromi P450(CYP)3A4:n estäjiä ja indusoijia, mukaan lukien greippi, greippimehu tai greippiä sisältävät tuotteet ja greippiin liittyvät sitrushedelmät.