Innocuité, tolérabilité, PK/PD et efficacité préliminaire du SKL27969 chez les patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

1. Disposé à fournir un consentement éclairé écrit et volontaire avant toute procédure spécifique à l'étude ;
2. Patients masculins et féminins âgés d'au moins 18 ans au moment du consentement éclairé ;
3. Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de tumeur maligne solide non résécable ou métastatique qui est réfractaire (documentation radiographique de la progression) ou intolérante aux thérapies établies connues pour apporter un bénéfice clinique pour la malignité de l'avis de l'investigateur ;
4. Preuve d'une maladie progressive radiologique et d'une espérance de vie minimale d'au moins mois, au jugement de l'enquêteur ;
5. Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1 ou l'évaluation de la réponse en neuro-oncologie (RANO), avec la dernière imagerie réalisée dans les 28 jours précédant le cycle 1 jour 1 et la progression documentée de la maladie pendant ou après leur ligne la plus récente de la thérapie anticancéreuse ;

6. Traitement préalable requis pour les diagnostics suivants confirmés histologiquement et moléculairement :

   1. Les gliomes récurrents de haut grade (HGG) (tels que les oligodendrogliomes ou GBM) doivent avoir des preuves prouvées par biopsie selon la classification 2021 de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) (grade 3 ou 4) et avoir reçu :

      • Radiothérapie externe fractionnée avec témozolomide concomitante suivie d'au moins 2 cycles de chimiothérapie adjuvante au témozolomide après la radiothérapie ; ou alors
      • Radiothérapie externe fractionnée suivie d'au moins 2 cycles de procarbazine et de lomustine (avec ou sans vincristine) en adjuvant après la radiothérapie.
   2. CBNPC de tout sous-type histologique avec analyse mutationnelle locale ; doit avoir reçu une thérapie à base de platine, un inhibiteur du point de contrôle immunitaire et un inhibiteur ciblé de la tyrosine kinase, si une mutation est présente pour l'agent approuvé conformément aux étiquettes des produits ; ou alors

   3. Le TNBC doit avoir des preuves prouvées par biopsie conformément aux directives de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) / College of American Pathologists (CAP) et avoir reçu

      • Inhibiteurs de point de contrôle pour les patients PD-L1 positifs ;
      • inhibiteurs de PARP pour les patients porteurs de mutations germinales BRCA ; ou alors
      • Conjugués anticorps-médicament ciblés, tels que le sacituzumab govitecan.
7. Doit avoir récupéré au grade 1 des effets de toute thérapie systémique expérimentale antérieure ; à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique de grade 2 ;
8. Le HGG récurrent doit être neurologiquement stable pendant 7 jours ou plus et ne prend pas plus de 2 mg ou 4 mg de dexaméthasone ou de stéroïde équivalent par jour ;
9. Statut de performance ECOG de 0 ou 1 ;

10. Disposé à suivre les exigences en matière de contraception telles qu'elles sont décrites (voir la section 13.2 pour plus de détails) :

    un. Pour femme:

    Femmes en âge de procréer :

    • Test de grossesse négatif ;
    • Conforme à au moins 2 méthodes contraceptives efficaces (par exemple, contraceptifs oraux, préservatif avec spermicide, etc.) utilisées en même temps pendant l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude ; et
    • L'abstinence n'est pas considérée comme une méthode contraceptive adéquate.

    Femmes en âge de procréer :

    • Doit être chirurgicalement stérile (par exemple, occlusion des trompes, hystérectomie, salpingectomie bilatérale) ou ménopausée (définie comme aucun cycle menstruel pendant au moins 12 mois consécutifs). b. Pour hommes:
    • Doit être chirurgicalement stérile ou conforme à une méthode contraceptive (contraception barrière efficace, telle qu'un préservatif avec spermicide) pendant l'étude et pendant 90 jours à compter de la dernière dose du médicament à l'étude.

    Patients de sexe masculin avec partenaire(s) féminine(s) en âge de procréer :

    • La partenaire féminine doit utiliser une méthode de contraception très efficace (par exemple, des contraceptifs oraux, etc.). Patients de sexe masculin avec partenaire(s) féminine(s) en âge de procréer (c'est-à-dire ménopausées ou chirurgicalement stériles depuis au moins 6 mois avant le dépistage) :
    • Aucune méthode de contraception supplémentaire n'est nécessaire.

11. Indices hématologiques et biochimiques dans les plages indiquées ci-dessous :

    1. Hémoglobine égale ou supérieure à 9 g/dL (la transfusion pour y parvenir est autorisée) ;
    2. Neutrophiles égaux ou supérieurs à 1,5 X 10 degrés/L ; et
    3. Numération plaquettaire égale ou supérieure à 100 X 109 degrés/L (la transfusion pour y parvenir est autorisée).
12. Fonction hépatique : Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) inférieure ou égale à 1,5 X la limite supérieure de la normale (LSN), patient présentant des métastases hépatiques inférieures ou égales à 5 X LSN et bilirubine sérique inférieure ou égale à 1,5 X LSN ;
13. Fonction rénale : clairance de la créatinine supérieure ou égale à 45 mL/min, déterminée par Cockcroft-Gault ;
14. Critères de fonction cardiaque : fraction d'éjection ventriculaire gauche supérieure ou égale à 50 %, évaluée par acquisition multi-fenêtres ou échographie/échocardiographie ; intervalle QT corrigé inférieur ou égal à 470 ms ;
15. Consentir à une protection appropriée contre la lumière directe du soleil (par exemple, utiliser quotidiennement un écran solaire, des vêtements de protection, des lunettes de soleil anti-UV) et éviter le bronzage artificiel pendant la participation à l'étude ;
16. Capable d'avaler des médicaments par voie orale ; et
17. Volonté et capable de se conformer à toutes les visites et évaluations requises par le protocole.

Critère d'exclusion:

1. Le patient a eu 1 ou plusieurs des critères de fonction cardiaque suivants :

   1. Angor instable cliniquement significatif ;
   2. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude ;
   3. New York Heart Association Classe II ou insuffisance cardiaque congestive supérieure ;
   4. Intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia > 470 msec obtenu comme moyenne de 3 ECG de repos consécutifs ;
   5. Anomalies cliniquement significatives du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré) ;
   6. Insuffisance cardiaque congestive en cours ou troubles du rythme cardiaque selon les Critères de terminologie communs pour les AE (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI) supérieurs ou égaux au grade 2 ou fibrillation auriculaire non contrôlée ;
   7. Syndrome du QT long congénital ;
   8. Accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude ; ou alors
   9. Hypertension artérielle cliniquement significative malgré un traitement médical.
2. La patiente est enceinte, allaite, a l'intention de donner des ovules ou envisage de devenir enceinte avant, pendant ou dans les 90 jours suivant l'administration finale du médicament à l'étude ;
3. Le patient de sexe masculin a l'intention d'engendrer ou de donner du sperme pendant l'étude ou pendant au moins 90 jours après l'administration finale du médicament à l'étude ;
4. Antécédents de chirurgie gastro-intestinale majeure, d'inflammation ou d'affection pouvant nuire à l'absorption du médicament à l'étude ;
5. Preuve d'infections (y compris l'hépatite chronique de type B ou C et l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), si le statut est connu);
6. Infection active nécessitant des antibiotiques intraveineux (IV);
7. Participation antérieure à une autre étude clinique avec un ou plusieurs inhibiteurs de PRMT5 ;
8. Allergies, hypersensibilité ou intolérance connues aux inhibiteurs de PRMT5 ou au SKL27969 et à l'un de ses excipients ;
9. Exigence de doses pharmacologiques de glucocorticoïdes (par exemple, supérieures ou égales à 10 mg de prednisone) à l'exception des patients diagnostiqués avec un gliome ;
10. Toute condition médicale/psychiatrique instable ou grave en cours, ainsi que les antécédents médicaux, les résultats de laboratoire, d'imagerie, d'ECG ou d'autres résultats cliniquement importants qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent indiquer un risque inacceptable pour la participation du patient à l'étude ;
11. A reçu une chimiothérapie anticancéreuse systémique, des agents ciblés, une thérapie par anticorps contre le cancer, une immunothérapie contre le cancer, une hormonothérapie ou un agent expérimental dans les 4 semaines ou 5 fois la demi-vie (selon la plus longue) avant le début du traitement médicamenteux à l'étude ;
12. Tumeur maligne secondaire active dans les 3 ans, sauf carcinome basocellulaire ou épidermoïde ;
13. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement médicamenteux à l'étude ;
14. Radiothérapie dans les 4 semaines précédant le début du traitement médicamenteux à l'étude (radiothérapie palliative ou radiochirurgie stéréotaxique dans les 7 jours précédant le début du traitement médicamenteux à l'étude). Les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités aiguës liées à la radiothérapie ;
15. Antécédents d'abus d'alcool ou de drogues au cours des 5 dernières années ;
16. Les patients ne doivent pas utiliser d'inhibiteurs de la pompe à protons (par exemple, l'oméprazole, l'ésoméprazole, le lansoprazole, le pantoprazole, etc.) au moins 7 jours avant la première dose de SKL27969 et tout au long de l'étude ; ou alors
17. Traitement concomitant avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs et des inducteurs puissants (forts ou modérés) du cytochrome P450(CYP)3A4, y compris le pamplemousse, le jus de pamplemousse ou les produits contenant du pamplemousse et les agrumes liés au pamplemousse.