Bezpečnost, snášenlivost, PK/PD a předběžná účinnost SKL27969 u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Ochota poskytnout písemný, dobrovolný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy specifickými pro studii;
2. Pacienti mužského a ženského pohlaví ve věku alespoň 18 let v době informovaného souhlasu;
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza neresekabilní nebo metastatické solidní malignity, která je refrakterní (radiografická dokumentace progrese) nebo netoleruje zavedené terapie, o nichž je podle názoru zkoušejícího známo, že poskytují klinický přínos pro malignitu;
4. Důkaz radiologického progresivního onemocnění a minimální očekávaná délka života nejméně měsíců, podle úsudku zkoušejícího;
5. Měřitelné onemocnění na odpověď Kritéria hodnocení u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1 nebo Hodnocení odpovědi v neuro-onkologii (RANO), s posledním zobrazením provedeným během 28 dnů před cyklem 1, dnem 1 a dokumentovanou progresí onemocnění během nebo po jejich poslední linii protirakovinné terapie;

6. Předchozí léčba je nutná u následujících diagnóz, které jsou histologicky a molekulárně potvrzeny:

   1. Recidivující gliom vysokého stupně (HGG) (jako jsou oligodendrogliomy nebo GBM) musí mít biopsii prokázaný důkaz podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) 2021 (3. nebo 4. stupeň) a musí být obdržen:

      • Frakcionovaná radioterapie zevním paprskem se souběžným temozolomidem následovaná alespoň 2 cykly adjuvantní chemoterapie temozolomidem po radioterapii; nebo
      • Frakcionovaná radioterapie zevním paprskem následovaná alespoň 2 cykly adjuvantního prokarbazinu a lomustinu (s nebo bez vinkristinu) po radioterapii.
   2. NSCLC jakéhokoli histologického podtypu s lokální mutační analýzou; musí podstoupit terapii na bázi platiny, inhibitor imunitního kontrolního bodu a cílený inhibitor tyrosinkinázy, pokud je přítomna mutace u schváleného činidla v souladu s etiketami produktu; nebo

   3. TNBC musí mít biopsii prokázaný důkaz podle pokynů Americké společnosti klinické onkologie (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) a obdržel

      • inhibitory kontrolního bodu pro pacienty, kteří jsou PD-L1 pozitivní;
      • inhibitory PARP pro pacienty se zárodečnými mutacemi BRCA; nebo
      • Cílené konjugáty protilátka-lék, jako je sacituzumab govitecan.
7. Musí se zotavit na stupeň 1 z účinků jakýchkoli předchozích zkoumaných systémových terapií; s výjimkou alopecie a periferní neuropatie 2. stupně;
8. Recidivující HGG musí být neurologicky stabilní po dobu 7 nebo více dnů a neužívat více než 2 mg nebo 4 mg dexametazonu nebo ekvivalentního steroidu denně;
9. stav výkonu ECOG 0 nebo 1;

10. Jste ochotni dodržovat uvedené požadavky na antikoncepci (podrobnosti viz část 13.2):

    A. Pro ženy:

    Ženy ve fertilním věku:

    • Negativní těhotenský test;
    • v souladu s alespoň 2 účinnými antikoncepčními metodami (např. perorální antikoncepce, kondom se spermicidem atd.) používanými současně během studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léčiva; a
    • Abstinence není považována za adekvátní metodu antikoncepce.

    Ženy, které nemohou otěhotnět:

    • Musí být chirurgicky sterilní (např. okluze vejcovodů, hysterektomie, bilaterální salpingektomie) nebo postmenopauzální (definováno jako žádný menstruační cyklus po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců). b. Pro muže:
    • Musí být chirurgicky sterilní nebo musí být v souladu s antikoncepční metodou (účinná bariérová antikoncepce, jako je kondom se spermicidem) během studie a po dobu 90 dnů od poslední dávky studovaného léku.

    Mužští pacienti s partnerkou (partnerkami) ve fertilním věku:

    • Partnerka musí používat vysoce účinné metody antikoncepce (např. orální antikoncepce atd.). Mužští pacienti s partnerkou (partnerkami) neplodnými (tj. postmenopauzálními nebo chirurgicky sterilními po dobu alespoň 6 měsíců před screeningem):
    • Není nutná žádná další metoda antikoncepce.

11. Hematologické a biochemické indexy v rozmezích uvedených níže:

    1. Hemoglobin rovný nebo vyšší než 9 g/dl (transfuze k dosažení tohoto je povolena);
    2. Neutrofily rovné nebo větší než 1,5 X 10 stupňů/l; a
    3. Počet krevních destiček rovný nebo větší než 100 X 109 stupňů/l (transfuze k dosažení tohoto je povolena).
12. Jaterní funkce: Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) menší nebo rovna 1,5násobku horní hranice normálu (ULN), pacient s jaterními metastázami menšími nebo rovnými 5násobku ULN a sérovým bilirubinem nižším nebo rovným 1,5 x ULN;
13. Renální funkce: clearance kreatininu vyšší nebo rovna 45 ml/min, jak bylo stanoveno Cockcroft-Gaultem;
14. Kritéria srdeční funkce: ejekční frakce levé komory větší než nebo rovna 50 %, jak bylo stanoveno multi-gated akvizicí nebo ultrazvukem/echokardiografií; korigovaný interval QT menší nebo rovný 470 ms;
15. Souhlas s vhodnou ochranou před přímým slunečním zářením (např. každodenní používání opalovacích krémů, ochranný oděv, sluneční brýle s UV ochranou) a vyhýbání se umělému opalování během účasti ve studii;
16. Schopnost polykat perorální léky; a
17. Ochotný a schopný splnit všechny protokolární návštěvy a hodnocení.

Kritéria vyloučení:

1. Pacient měl 1 nebo více z následujících kritérií srdeční funkce:

   1. Klinicky významná nestabilní angina pectoris;
   2. infarkt myokardu během 6 měsíců před zahájením studijní léčby;
   3. městnavé srdeční selhání třídy II nebo vyšší podle New York Heart Association;
   4. QT interval korigovaný pomocí Fridericiova vzorce >470 ms, získaný jako průměr ze 3 po sobě jdoucích klidových EKG;
   5. Klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG (např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně);
   6. Pokračující městnavé srdeční selhání nebo srdeční dysrytmie Národního institutu pro rakovinu (NCI) Common Terminology Criteria for AEs (CTCAE) vyšší nebo rovné 2. stupni nebo nekontrolovaná fibrilace síní;
   7. Vrozený syndrom dlouhého QT;
   8. Cévní mozková příhoda během 6 měsíců před zahájením studijní léčby; nebo
   9. Klinicky významná arteriální hypertenze navzdory lékařské léčbě.
2. Pacientka je těhotná, kojí, zamýšlí darovat vajíčka nebo plánuje otěhotnět před, během nebo alespoň 90 dnů po posledním podání studovaného léku;
3. Mužský pacient má v úmyslu zplodit nebo darovat sperma během studie nebo alespoň 90 dnů po posledním podání studovaného léku;
4. Anamnéza velkého gastrointestinálního chirurgického zákroku, zánětu nebo stavu, který může narušit absorpci studovaného léku;
5. důkazy o infekcích (včetně chronické hepatitidy typu B nebo C a infekce virem lidské imunodeficience (HIV), pokud je znám stav);
6. Aktivní infekce vyžadující intravenózní (IV) antibiotika;
7. Předchozí účast v jiné klinické studii s inhibitorem(y) PRMT5;
8. Známé alergie, přecitlivělost nebo intolerance na inhibitory PRMT5 nebo SKL27969 a kteroukoli z jeho pomocných látek;
9. Požadavek farmakologických dávek glukokortikoidů (např. větších nebo rovných 10 mg prednisonu) s výjimkou pacientů s diagnostikovaným gliomem;
10. Jakékoli nestabilní nebo závažné probíhající zdravotní/psychiatrické stavy, stejně jako anamnéza, laboratorní, zobrazovací, EKG nebo jiné klinicky důležité nálezy, které podle názoru zkoušejícího mohou naznačovat nepřijatelné riziko pro účast pacienta ve studii;
11. podána systémová protinádorová chemoterapie, cílená činidla, protilátková terapie rakoviny, imunoterapie rakoviny, hormonální terapie nebo hodnocená látka během 4 týdnů nebo 5násobku poločasu (podle toho, co je delší) před zahájením léčby studovaným lékem;
12. Aktivní sekundární malignita do 3 let s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu;
13. velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před zahájením léčby studovaným lékem;
14. Radiační terapie během 4 týdnů před zahájením léčby studovaným léčivem (paliativní záření nebo stereotaktická radiochirurgie během 7 dnů před zahájením léčby studovaným léčivem). Pacienti se musí zotavit ze všech akutních toxicit souvisejících s radioterapií;
15. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog za posledních 5 let;
16. Pacienti nesmí používat inhibitory protonové pumpy (např. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol atd.) alespoň 7 dní před první dávkou SKL27969 a v průběhu studie; nebo
17. Současná léčba léky, o kterých je známo, že jsou silnými (silnými nebo středně silnými) inhibitory a induktory cytochromu P450(CYP)3A4, včetně grapefruitu, grapefruitové šťávy nebo produktů obsahujících grapefruity a citrusových plodů příbuzných grapefruitu.