Seguridad, tolerabilidad, PK/PD y eficacia preliminar de SKL27969 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Estar dispuesto a proporcionar un consentimiento informado voluntario por escrito antes de cualquier procedimiento específico del estudio;
2. Pacientes masculinos y femeninos de al menos 18 años de edad en el momento del consentimiento informado;
3. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de malignidad sólida metastásica o no resecable que es refractaria (documentación radiográfica de progresión) o intolerante a las terapias establecidas que se sabe que brindan un beneficio clínico para la malignidad en opinión del Investigador;
4. Evidencia de enfermedad progresiva radiológica y expectativa de vida mínima de al menos meses, a juicio del Investigador;
5. Enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) Versión 1.1 o Evaluación de Respuesta en Neurooncología (RANO), con la última imagen realizada dentro de los 28 días antes del Día 1 del Ciclo 1, y progresión documentada de la enfermedad durante o después de su línea más reciente de la terapia contra el cáncer;

6. Se requiere tratamiento previo para los siguientes diagnósticos confirmados histológica y molecularmente:

   1. El glioma de alto grado (HGG) recurrente (como los oligodendrogliomas o GBM) debe tener evidencia comprobada por biopsia de acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2021 (Grado 3 o 4) y haber recibido:

      • radioterapia fraccionada de haz externo con temozolomida simultánea seguida de al menos 2 ciclos de quimioterapia adyuvante con temozolomida después de la radioterapia; o
      • Radioterapia fraccionada de haz externo seguida de al menos 2 ciclos de procarbazina y lomustina adyuvantes (con o sin vincristina) después de la radioterapia.
   2. NSCLC de cualquier subtipo histológico con análisis mutacional local; debe haber recibido una terapia basada en platino, un inhibidor del punto de control inmunitario y un inhibidor de tirosina quinasa dirigido, si presenta mutación para el agente aprobado de acuerdo con las etiquetas del producto; o

   3. TNBC debe tener evidencia comprobada por biopsia de acuerdo con las pautas de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) / Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP) y recibió

      • Inhibidores de puntos de control para pacientes con PD-L1 positivo;
      • inhibidores de PARP para pacientes con mutaciones BRCA de la línea germinal; o
      • Conjugados de fármacos y anticuerpos dirigidos, como sacituzumab govitecan.
7. Debe haberse recuperado al Grado 1 de los efectos de cualquier terapia sistémica previa en investigación; con la excepción de alopecia y neuropatía periférica de Grado 2;
8. La HGG recurrente debe estar neurológicamente estable durante 7 días o más y no debe tomar más de 2 mg o 4 mg de dexametasona o un esteroide equivalente por día;
9. estado funcional ECOG de 0 o 1;

10. Dispuesto a seguir los requisitos de anticoncepción como se describe (consulte la Sección 13.2 para obtener más detalles):

    una. Para mujeres:

    Mujeres en edad fértil:

    • Prueba de embarazo negativa;
    • Cumple con al menos 2 métodos anticonceptivos efectivos (por ejemplo, anticonceptivos orales, condón con espermicida, etc.) utilizados al mismo tiempo durante el estudio y durante 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio; y
    • La abstinencia no se considera un método anticonceptivo adecuado.

    Mujeres en edad fértil:

    • Debe ser quirúrgicamente estéril (p. ej., oclusión tubárica, histerectomía, salpingectomía bilateral) o posmenopáusica (definida como ausencia de ciclo menstrual durante al menos 12 meses consecutivos). b. Para los hombres:
    • Debe ser estéril quirúrgicamente o cumplir con un método anticonceptivo (anticoncepción de barrera eficaz, como un condón con espermicida) durante el estudio y durante 90 días a partir de la última dosis del fármaco del estudio.

    Pacientes masculinos con pareja(s) femenina(s) en edad fértil:

    • La pareja femenina debe usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (por ejemplo, anticonceptivos orales, etc.). Pacientes masculinos con pareja(s) femenina(s) sin potencial fértil (es decir, posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente durante al menos 6 meses antes de la selección):
    • No se requiere ningún método anticonceptivo adicional.

11. Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos que se muestran a continuación:

    1. Hemoglobina igual o superior a 9 g/dL (se permite la transfusión para lograrlo);
    2. Neutrófilos iguales o superiores a 1,5 X 10 grado/L; y
    3. Recuento de plaquetas igual o superior a 100 X 109 grado/L (se permite la transfusión para lograrlo).
12. Función hepática: Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) inferior o igual a 1,5 X límite superior normal (ULN), paciente con metástasis hepáticas inferior o igual a 5 X ULN y bilirrubina sérica inferior o igual a 1,5 X LSN;
13. Función renal: aclaramiento de creatinina mayor o igual a 45 ml/min según lo determinado por Cockcroft-Gault;
14. Criterios de función cardíaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo mayor o igual al 50 % evaluada mediante adquisición multigatillada o ecografía/ecocardiografía; intervalo QT corregido menor o igual a 470 ms;
15. Aceptar la protección adecuada contra la luz solar directa (p. ej., usar protector solar a diario, ropa protectora, gafas de sol con protección UV) y evitar el bronceado artificial durante la participación en el estudio;
16. Capaz de tragar medicamentos orales; y
17. Dispuesto y capaz de cumplir con todas las visitas y evaluaciones requeridas por el protocolo.

Criterio de exclusión:

1. El paciente ha tenido 1 o más de los siguientes criterios de función cardíaca:

   1. Angina inestable clínicamente significativa;
   2. Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio;
   3. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o superior de la New York Heart Association;
   4. Intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia >470 mseg obtenido como la media de 3 ECG de reposo consecutivos;
   5. Anomalías clínicamente significativas en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado);
   6. Insuficiencia cardíaca congestiva en curso o arritmias cardíacas de los Criterios de Terminología Común para EA (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) mayores o iguales al Grado 2 o fibrilación auricular no controlada;
   7. síndrome de QT largo congénito;
   8. Accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio; o
   9. Hipertensión arterial clínicamente significativa a pesar del tratamiento médico.
2. La paciente mujer está embarazada, amamantando, tiene la intención de donar óvulos o planea quedar embarazada antes, durante o dentro de al menos 90 días después de la administración final del fármaco del estudio;
3. El paciente varón tiene la intención de engendrar o donar esperma durante el estudio o durante al menos 90 días después de la administración final del fármaco del estudio;
4. Antecedentes de cirugía gastrointestinal importante, inflamación o afección que pueda afectar la absorción del fármaco del estudio;
5. Evidencia de infecciones (incluida la hepatitis crónica tipo B o C y la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), si se conoce el estado);
6. Infección activa que requiere antibióticos intravenosos (IV);
7. Participación previa en otro estudio clínico con inhibidores de PRMT5;
8. Alergias, hipersensibilidad o intolerancia conocidas a los inhibidores de PRMT5 o SKL27969 y cualquiera de sus excipientes;
9. Requerimiento de dosis farmacológicas de glucocorticoides (p. ej., mayores o iguales a 10 mg de prednisona) con excepción de pacientes diagnosticados con glioma;
10. Cualquier condición médica/psiquiátrica en curso inestable o grave, así como antecedentes médicos, laboratorio, imágenes, ECG u otros hallazgos clínicamente importantes que, en opinión del Investigador, pueden indicar un riesgo inaceptable para la participación del paciente en el estudio;
11. Recibió quimioterapia anticancerosa sistémica, agentes dirigidos, terapia de anticuerpos para el cáncer, inmunoterapia para el cáncer, terapia hormonal o un agente en investigación dentro de las 4 semanas o 5 veces la vida media (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento con el fármaco del estudio;
12. Neoplasia maligna secundaria activa dentro de los 3 años, excepto carcinoma de células basales o escamosas;
13. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio;
14. Radioterapia en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio (radiación paliativa o radiocirugía estereotáctica en los 7 días anteriores al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio). Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades agudas relacionadas con la radioterapia;
15. Antecedentes de abuso de alcohol o drogas durante los últimos 5 años;
16. Los pacientes no deben usar inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, etc.) al menos 7 días antes de la primera dosis de SKL27969 y durante todo el estudio; o
17. Terapia concomitante con medicamentos conocidos por ser inhibidores e inductores potentes (fuertes o moderados) del citocromo P450 (CYP) 3A4, que incluyen toronja, jugo de toronja o productos que contienen toronja y frutas cítricas relacionadas con la toronja.