Sikkerhet, tolerabilitet, PK/PD og foreløpig effekt av SKL27969 hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Villig til å gi skriftlig, frivillig informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer;
2. Mannlige og kvinnelige pasienter som er minst 18 år gamle på tidspunktet for informert samtykke;
3. Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av ikke-resekterbar eller metastatisk solid malignitet som er refraktær (radiografisk dokumentasjon av progresjon) eller intolerant overfor etablerte terapier som er kjent for å gi kliniske fordeler for maligniteten etter etterforskerens oppfatning;
4. Bevis på radiologisk progredierende sykdom og minimum forventet levealder på minst måneder, etter etterforskerens vurdering;
5. Målbar sykdom per responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon 1.1 eller responsvurdering i nevro-onkologi (RANO), med siste bildediagnostikk utført innen 28 dager før syklus 1 dag 1, og dokumentert sykdomsprogresjon under eller etter deres siste linje av kreftbehandling;

6. Forhåndsbehandling kreves for følgende diagnoser som er histologisk og molekylært bekreftet:

   1. Tilbakevendende høygradig gliom (HGG) (som oligodendrogliomer eller GBM) må ha bevist biopsi i henhold til 2021 Verdens helseorganisasjons (WHO) klassifisering (grad 3 eller 4) og mottatt:

      • Ekstern strålefraksjonert strålebehandling med samtidig temozolomid etterfulgt av minst 2 sykluser med adjuvant temozolomidkjemoterapi etter strålebehandling; eller
      • Ekstern strålefraksjonert strålebehandling etterfulgt av minst 2 sykluser med adjuvant prokarbazin og lomustin (med eller uten vinkristin) etter strålebehandling.
   2. NSCLC av enhver histologisk undertype med lokal mutasjonsanalyse; må ha mottatt platinabasert behandling, immunkontrollpunkthemmer og målrettet tyrosinkinasehemmer, hvis mutasjon er tilstede for godkjent middel i henhold til produktetiketter; eller

   3. TNBC må ha biopsi bevist bevis i henhold til American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) retningslinjer og mottatt

      • Sjekkpunkthemmere for pasienter som er PD-L1 positive;
      • PARP-hemmere for pasienter med kimlinje-BRCA-mutasjoner; eller
      • Målrettede antistoff-legemiddelkonjugater, slik som Sacituzumab govitecan.
7. Må ha kommet seg til grad 1 fra effekten av tidligere undersøkelsesbaserte systemiske terapier; med unntak av alopecia og grad 2 perifer nevropati;
8. Tilbakevendende HGG må være nevrologisk stabil i 7 eller flere dager og tar ikke mer enn 2 mg eller 4 mg deksametason eller tilsvarende steroid per dag;
9. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1;

10. Villig til å følge prevensjonskravene som beskrevet (se avsnitt 13.2 for detaljer):

    en. For kvinner:

    Kvinner i fertil alder:

    • negativ graviditetstest;
    • Samsvar med minst 2 effektive prevensjonsmetoder (f.eks. orale prevensjonsmidler, kondom med sæddrepende middel osv.) brukt samtidig under studien og i 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet; og
    • Avholdenhet anses ikke som en adekvat prevensjonsmetode.

    Kvinner i ikke-fertil alder:

    • Må være kirurgisk steril (f.eks. tubal okklusjon, hysterektomi, bilateral salpingektomi) eller postmenopausal (definert som ingen menstruasjonssyklus i minst 12 påfølgende måneder). b. For menn:
    • Må være kirurgisk steril, eller i samsvar med en prevensjonsmetode (effektiv barriereprevensjon, som kondom med sæddrepende middel) under studien og i 90 dager fra siste dose av studiemedikamentet.

    Mannlige pasienter med kvinnelige partnere i fertil alder:

    • Kvinnelig partner må bruke svært effektive prevensjonsmetoder (f.eks. orale prevensjonsmidler osv.). Mannlige pasienter med kvinnelig(e) partner(e) av ikke-fertil alder (dvs. postmenopausal eller kirurgisk steril i minst 6 måneder før screening):
    • Ingen ekstra prevensjonsmetode er nødvendig.

11. Hematologiske og biokjemiske indekser innenfor områdene vist nedenfor:

    1. Hemoglobin lik eller mer enn 9 g/dL (transfusjon for å oppnå dette er tillatt);
    2. Nøytrofiler lik eller mer enn 1,5 X 10 grader/L; og
    3. Blodplateantall lik eller mer enn 100 X 109 grader/L (transfusjon for å oppnå dette er tillatt).
12. Leverfunksjon: Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) mindre enn eller lik 1,5 X øvre normalgrense (ULN), pasient med levermetastaser mindre enn eller lik 5 X ULN, og serumbilirubin mindre enn eller lik 1,5 X ULN;
13. Nyrefunksjon: Kreatininclearance større enn eller lik 45 ml/min, bestemt av Cockcroft-Gault;
14. Hjertefunksjonskriterier: Venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon på større enn eller lik 50 % vurdert ved multi-gated innsamling eller ultralyd/ekkokardiografi; korrigert QT-intervall mindre enn eller lik 470 ms;
15. samtykke til passende beskyttelse mot direkte sollys (f.eks. daglig bruk av solkrem, beskyttende klær, UV-beskyttelsessolbriller), og unngå kunstig soling under studiedeltakelsen;
16. i stand til å svelge orale medisiner; og
17. Villig og i stand til å overholde alle protokollen som kreves for besøk og vurderinger.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienten har hatt 1 eller flere av følgende hjertefunksjonskriterier:

   1. Klinisk meningsfull ustabil angina;
   2. Hjerteinfarkt innen 6 måneder før oppstart av studiebehandlingen;
   3. New York Heart Association klasse II eller høyere kongestiv hjertesvikt;
   4. QT-intervall korrigert ved hjelp av Fridericias formel >470 msek oppnådd som gjennomsnitt fra 3 påfølgende hvile-EKG;
   5. Klinisk signifikante abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG (f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk);
   6. Pågående kongestiv hjertesvikt eller hjerterytmeforstyrrelser fra National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for AEs (CTCAE) større enn eller lik grad 2 eller ukontrollert atrieflimmer;
   7. Medfødt lang QT-syndrom;
   8. Cerebrovaskulær ulykke innen 6 måneder før start av studiebehandlingen; eller
   9. Klinisk signifikant arteriell hypertensjon til tross for medisinsk behandling.
2. Kvinnelig pasient er gravid, ammer, har til hensikt å donere egg, eller planlegger å bli gravid før, under eller innen minst 90 dager etter den endelige administreringen av studiemedikamentet;
3. Mannlig pasient har til hensikt å bli far eller donere sæd under studien eller i minst 90 dager etter den endelige studiemedikamentadministrasjonen;
4. Anamnese med større gastrointestinal kirurgi, betennelse eller tilstand som kan svekke absorpsjonen av studiemedikamentet;
5. Bevis på infeksjoner (inkludert kronisk hepatitt type B eller C og humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon, hvis status er kjent);
6. Aktiv infeksjon som krever intravenøs (IV) antibiotika;
7. Tidligere deltagelse i en annen klinisk studie med PRMT5-hemmer(e);
8. Kjente allergier, overfølsomhet eller intoleranse overfor PRMT5-hemmere eller SKL27969 og noen av dets hjelpestoffer;
9. Krav til farmakologiske doser av glukokortikoider (f.eks. større enn eller lik 10 mg prednison) med unntak av pasienter diagnostisert med gliom;
10. Eventuelle ustabile eller alvorlige pågående medisinske/psykiatriske tilstander, så vel som sykehistorie, laboratorie-, bildediagnostikk, EKG eller andre klinisk viktige funn som, etter etterforskerens oppfatning, kan indikere en uakseptabel risiko for pasientens deltakelse i studien;
11. Mottatt systemisk kjemoterapi mot kreft, målrettede midler, antistoffbehandling mot kreft, immunterapi mot kreft, hormonbehandling eller et undersøkelsesmiddel innen 4 uker eller 5 ganger halveringstiden (den som er lengst) før start av studiemedikamentell behandling;
12. Aktiv sekundær malignitet innen 3 år unntatt basal- eller plateepitelkarsinom;
13. Større operasjon innen 4 uker før start av studiemedikamentell behandling;
14. Strålebehandling innen 4 uker før start av studiemedikamentell behandling (palliativ stråling eller stereotaktisk strålekirurgi innen 7 dager før start av studiemedikamentell behandling). Pasienter må ha kommet seg etter alle akutte stråleterapirelaterte toksisiteter;
15. Historie med alkohol- eller narkotikamisbruk de siste 5 årene;
16. Pasienter må ikke bruke protonpumpehemmere (f.eks. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, etc) minst 7 dager før den første dosen av SKL27969 og gjennom hele studien; eller
17. Samtidig behandling med legemidler kjent for å være potente (sterke eller moderate) hemmere og indusere av cytokrom P450(CYP)3A4, inkludert grapefrukt, grapefruktjuice eller grapefruktholdige produkter og grapefruktrelaterte sitrusfrukter.