Veiligheid, verdraagbaarheid, PK/PD en voorlopige werkzaamheid van SKL27969 bij patiënten met vergevorderde vaste tumoren

Inclusiecriteria:

1. Bereid om schriftelijke, vrijwillige geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan studiespecifieke procedures;
2. Mannelijke en vrouwelijke patiënten die ten minste 18 jaar oud zijn op het moment van geïnformeerde toestemming;
3. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van niet-reseceerbare of gemetastaseerde solide maligniteit die refractair is (radiografische documentatie van progressie) of intolerant is voor gevestigde therapieën waarvan bekend is dat ze naar de mening van de onderzoeker klinisch voordeel opleveren voor de maligniteit;
4. Bewijs van radiologisch progressieve ziekte en minimale levensverwachting van ten minste maanden, naar het oordeel van de Onderzoeker;
5. Meetbare ziekte volgens Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) versie 1.1 of Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO), met de laatste beeldvorming uitgevoerd binnen 28 dagen vóór Cyclus 1 Dag 1, en gedocumenteerde ziekteprogressie tijdens of na hun meest recente lijn van kankertherapie;

6. Voorafgaande behandeling vereist voor de volgende diagnoses die histologisch en moleculair zijn bevestigd:

   1. Recidiverend hooggradig glioom (HGG) (zoals oligodendrogliomen of GBM) moet door biopsie bewezen bewijs hebben volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) uit 2021 (graad 3 of 4) en ontvangen:

      • Uitwendige bundel gefractioneerde radiotherapie met gelijktijdig temozolomide gevolgd door ten minste 2 cycli adjuvante temozolomide-chemotherapie na radiotherapie; of
      • Uitwendige bundel gefractioneerde radiotherapie gevolgd door ten minste 2 cycli adjuvans procarbazine en lomustine (met of zonder vincristine) na radiotherapie.
   2. NSCLC van elk histologisch subtype met lokale mutatieanalyse; moet op platina gebaseerde therapie, immuuncontrolepuntremmer en gerichte tyrosinekinaseremmer hebben gekregen, als mutatie aanwezig is voor goedgekeurd middel in overeenstemming met productlabels; of

   3. TNBC moet beschikken over door biopsie bewezen bewijzen volgens de richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) en ontvangen

      • Checkpoint-remmers voor patiënten die PD-L1-positief zijn;
      • PARP-remmers voor patiënten met BRCA-mutaties in de kiembaan; of
      • Gerichte antilichaam-geneesmiddelconjugaten, zoals Sacituzumab govitecan.
7. Moet hersteld zijn tot Graad 1 van de effecten van eerdere systemische therapieën in onderzoek; met uitzondering van alopecia en perifere neuropathie graad 2;
8. Terugkerende HGG moet gedurende 7 dagen of meer neurologisch stabiel zijn en neemt niet meer dan 2 mg of 4 mg dexamethason of een equivalente steroïde per dag in;
9. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1;

10. Bereid zijn om de beschreven anticonceptie-eisen te volgen (zie rubriek 13.2 voor details):

    a. Voor vrouwen:

    Vrouwen in de vruchtbare leeftijd:

    • Negatieve zwangerschapstest;
    • Voldoet aan ten minste 2 effectieve anticonceptiemethoden (bijv. orale anticonceptiva, condoom met zaaddodend middel, enz.) tegelijkertijd gebruikt tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; en
    • Onthouding wordt niet beschouwd als een adequate anticonceptiemethode.

    Vrouwen die niet zwanger kunnen worden:

    • Moet chirurgisch steriel zijn (bijv. occlusie van de eileiders, hysterectomie, bilaterale salpingectomie) of postmenopauzaal (gedefinieerd als geen menstruatiecyclus gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden). b. Voor mannen:
    • Moet chirurgisch steriel zijn of voldoen aan een anticonceptiemethode (effectieve barrière-anticonceptie, zoals condoom met zaaddodend middel) tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen vanaf de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

    Mannelijke patiënten met vrouwelijke partner(s) die zwanger kunnen worden:

    • Vrouwelijke partner moet een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (bijv. orale anticonceptiva, enz.). Mannelijke patiënten met vrouwelijke partner(s) die niet zwanger kunnen worden (d.w.z. postmenopauzaal of chirurgisch steriel gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening):
    • Er is geen aanvullende anticonceptiemethode vereist.

11. Hematologische en biochemische indices binnen de onderstaande bereiken:

    1. Hemoglobine gelijk aan of meer dan 9 g/dL (transfusie om dit te bereiken is toegestaan);
    2. Neutrofielen gelijk aan of meer dan 1,5 x 10 graden/L; en
    3. Aantal bloedplaatjes gelijk aan of meer dan 100 X 109 graden/L (transfusie om dit te bereiken is toegestaan).
12. Leverfunctie: aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT) minder dan of gelijk aan 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), patiënt met levermetastasen minder dan of gelijk aan 5 x ULN en serumbilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 x ULN;
13. Nierfunctie: creatinineklaring groter dan of gelijk aan 45 ml/min zoals bepaald door Cockcroft-Gault;
14. Cardiale functiecriteria: Linkerventrikel-ejectiefractie van meer dan of gelijk aan 50% zoals beoordeeld door middel van multi-gated acquisitie of echografie/echocardiografie; gecorrigeerd QT-interval kleiner dan of gelijk aan 470 ms;
15. Toestemming geven voor passende bescherming tegen direct zonlicht (bijv. dagelijks gebruik van zonnebrandcrème, beschermende kleding, UV-beschermende zonnebrillen), en kunstmatige bruining vermijden tijdens deelname aan het onderzoek;
16. Orale medicatie kunnen slikken; en
17. Bereid en in staat om te voldoen aan alle protocol vereiste bezoeken en beoordelingen.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënt heeft 1 of meer van de volgende hartfunctiecriteria:

   1. Klinisch betekenisvolle onstabiele angina pectoris;
   2. Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling;
   3. New York Heart Association Klasse II of groter congestief hartfalen;
   4. QT-interval gecorrigeerd met de formule van Fridericia >470 msec verkregen als het gemiddelde van 3 opeenvolgende rust-ECG's;
   5. Klinisch significante afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG (bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok);
   6. Aanhoudend congestief hartfalen of hartritmestoornissen van het National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for AEs (CTCAE) groter dan of gelijk aan graad 2 of ongecontroleerde atriale fibrillatie;
   7. Congenitaal lang QT-syndroom;
   8. Cerebrovasculair accident binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling; of
   9. Klinisch significante arteriële hypertensie ondanks medische behandeling.
2. Vrouwelijke patiënt is zwanger, geeft borstvoeding, is van plan eicellen te doneren of is van plan zwanger te worden vóór, tijdens of binnen ten minste 90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
3. Mannelijke patiënt is van plan sperma te verwekken of te doneren tijdens het onderzoek of gedurende ten minste 90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
4. Geschiedenis van een grote gastro-intestinale operatie, ontsteking of aandoening die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kan belemmeren;
5. Bewijs van infecties (waaronder chronische hepatitis type B of C en infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), indien de status bekend is);
6. Actieve infectie waarvoor intraveneuze (IV) antibiotica nodig zijn;
7. Eerdere deelname aan een ander klinisch onderzoek met PRMT5-remmer(s);
8. Bekende allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor PRMT5-remmers of SKL27969 en een van zijn hulpstoffen;
9. Vereiste van farmacologische doses glucocorticoïden (bijv. groter dan of gelijk aan 10 mg prednison) met uitzondering van patiënten met de diagnose glioom;
10. Alle onstabiele of ernstige aanhoudende medische/psychiatrische aandoeningen, evenals medische geschiedenis, laboratorium, beeldvorming, ECG of andere klinisch belangrijke bevindingen die, naar de mening van de onderzoeker, kunnen wijzen op een onaanvaardbaar risico voor de deelname van de patiënt aan het onderzoek;
11. Systemische chemotherapie tegen kanker, doelgerichte middelen, antilichaamtherapie voor kanker, immunotherapie voor kanker, hormonale therapie of een onderzoeksmiddel ontvangen binnen 4 weken of 5 keer de halfwaardetijd (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel;
12. Actieve secundaire maligniteit binnen 3 jaar behalve basaal- of plaveiselcelcarcinoom;
13. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel;
14. Bestralingstherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel (palliatieve bestraling of stereotactische radiochirurgie binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel). Patiënten moeten hersteld zijn van alle acute radiotherapiegerelateerde toxiciteiten;
15. Geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik in de afgelopen 5 jaar;
16. Patiënten mogen geen protonpompremmers gebruiken (bijv. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, enz.) ten minste 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis SKL27969 en tijdens het onderzoek; of
17. Gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze krachtige (sterke of matige) remmers en inductoren zijn van cytochroom P450(CYP)3A4, waaronder grapefruit, grapefruitsap of grapefruitbevattende producten en grapefruitgerelateerde citrusvruchten.