Sicurezza, tollerabilità, PK/PD ed efficacia preliminare di SKL27969 nei pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Disponibilità a fornire un consenso informato scritto e volontario prima di qualsiasi procedura specifica dello studio;
2. Pazienti maschi e femmine di almeno 18 anni di età al momento del consenso informato;
3. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di neoplasia solida non resecabile o metastatica refrattaria (documentazione radiografica della progressione) o intollerante a terapie stabilite note per fornire benefici clinici per la neoplasia secondo l'opinione dello sperimentatore;
4. Evidenza di malattia progressiva radiologica e aspettativa di vita minima di almeno mesi, a giudizio dello sperimentatore;
5. Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1 o valutazione della risposta in neuro-oncologia (RANO), con l'ultimo imaging eseguito entro 28 giorni prima del giorno 1 del ciclo 1 e la progressione della malattia documentata durante o dopo la linea più recente della terapia antitumorale;

6. Trattamento precedente richiesto per le seguenti diagnosi confermate istologicamente e molecolarmente:

   1. Glioma ricorrente di alto grado (HGG) (come oligodendrogliomi o GBM) deve avere prove comprovate dalla biopsia secondo la classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) del 2021 (grado 3 o 4) e ha ricevuto:

      • Radioterapia frazionata a fasci esterni con temozolomide concomitante seguita da almeno 2 cicli di chemioterapia adiuvante con temozolomide post radioterapia; o
      • Radioterapia frazionata a fasci esterni seguita da almeno 2 cicli di procarbazina adiuvante e lomustina (con o senza vincristina) dopo la radioterapia.
   2. NSCLC di qualsiasi sottotipo istologico con analisi mutazionale locale; deve aver ricevuto una terapia a base di platino, un inibitore del checkpoint immunitario e un inibitore mirato della tirosina chinasi, se la mutazione è presente per l'agente approvato in conformità con le etichette del prodotto; o

   3. TNBC deve avere prove comprovate dalla biopsia secondo le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) e ha ricevuto

      • Inibitori del checkpoint per i pazienti PD-L1 positivi;
      • inibitori di PARP per pazienti con mutazioni germinali di BRCA; o
      • Coniugati anticorpo-farmaco mirati, come Sacituzumab govitecan.
7. Deve essere tornato al Grado 1 dagli effetti di qualsiasi precedente terapia sistemica sperimentale; ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia periferica di grado 2;
8. L'HGG ricorrente deve essere neurologicamente stabile per 7 o più giorni e non richiede più di 2 mg o 4 mg di desametasone o steroidi equivalenti al giorno;
9. Performance status ECOG pari a 0 o 1;

10. Disponibilità a seguire i requisiti di contraccezione come delineato (fare riferimento alla Sezione 13.2 per i dettagli):

    un. Per donne:

    Donne in età fertile:

    • Test di gravidanza negativo;
    • - Conforme ad almeno 2 metodi contraccettivi efficaci (ad es. Contraccettivi orali, preservativo con spermicida, ecc.) utilizzati contemporaneamente durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; e
    • L'astinenza non è considerata un metodo contraccettivo adeguato.

    Donne in età non fertile:

    • Deve essere chirurgicamente sterile (ad esempio, occlusione tubarica, isterectomia, salpingectomia bilaterale) o in postmenopausa (definita come nessun ciclo mestruale per almeno 12 mesi consecutivi). b. Per uomo:
    • Deve essere chirurgicamente sterile o conforme a un metodo contraccettivo (contraccezione barriera efficace, come preservativo con spermicida) durante lo studio e per 90 giorni dall'ultima dose del farmaco in studio.

    Pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile:

    • La partner femminile deve utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (ad es. Contraccettivi orali, ecc.). Pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile potenzialmente non fertili (ovvero, in postmenopausa o chirurgicamente sterili per almeno 6 mesi prima dello screening):
    • Non è richiesto alcun metodo contraccettivo aggiuntivo.

11. Indici ematologici e biochimici compresi negli intervalli indicati di seguito:

    1. Emoglobina uguale o superiore a 9 g/dL (è consentita la trasfusione per raggiungere questo obiettivo);
    2. Neutrofili pari o superiori a 1,5 X 10 gradi/L; e
    3. Conta piastrinica uguale o superiore a 100 X 109 gradi/L (è consentita la trasfusione per raggiungere questo obiettivo).
12. Funzionalità epatica: Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), paziente con metastasi epatiche inferiore o uguale a 5 volte l'ULN e bilirubina sierica inferiore o uguale a 1,5 XULN;
13. Funzionalità renale: clearance della creatinina maggiore o uguale a 45 ml/min come determinato da Cockcroft-Gault;
14. Criteri di funzionalità cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra maggiore o uguale al 50% valutata mediante acquisizione multi-gate o ecografia/ecocardiografia; intervallo QT corretto inferiore o uguale a 470 ms;
15. Consenso a un'adeguata protezione dalla luce solare diretta (ad esempio, utilizzando quotidianamente creme solari, indumenti protettivi, occhiali da sole con protezione UV) ed evitare l'abbronzatura artificiale durante la partecipazione allo studio;
16. In grado di ingoiare farmaci per via orale; e
17. Disposto e in grado di rispettare tutte le visite e le valutazioni richieste dal protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Il paziente presenta 1 o più dei seguenti criteri di funzionalità cardiaca:

   1. Angina instabile clinicamente significativa;
   2. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio;
   3. Insufficienza cardiaca congestizia di classe II o superiore della New York Heart Association;
   4. Intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia >470 msec ottenuta come media da 3 ECG consecutivi a riposo;
   5. Anomalie clinicamente significative nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (ad esempio, blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado);
   6. Insufficienza cardiaca congestizia in corso o aritmie cardiache secondo i Common Terminology Criteria for AEs (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) maggiori o uguali a Grado 2 o fibrillazione atriale non controllata;
   7. Sindrome congenita del QT lungo;
   8. Incidente cerebrovascolare nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio; o
   9. Ipertensione arteriosa clinicamente significativa nonostante il trattamento medico.
2. - La paziente è incinta, sta allattando, intende donare ovuli o sta pianificando una gravidanza prima, durante o entro almeno 90 giorni dalla somministrazione finale del farmaco oggetto dello studio;
3. Il paziente maschio intende generare o donare sperma durante lo studio o per almeno 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio;
4. - Storia di chirurgia gastrointestinale maggiore, infiammazione o condizione che possa compromettere l'assorbimento del farmaco oggetto dello studio;
5. Evidenza di infezioni (compresa l'epatite cronica di tipo B o C e l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), se lo stato è noto);
6. Infezione attiva che richiede antibiotici per via endovenosa (IV);
7. Precedente partecipazione a un altro studio clinico con inibitori PRMT5;
8. Allergie note, ipersensibilità o intolleranza agli inibitori PRMT5 o SKL27969 e uno qualsiasi dei suoi eccipienti;
9. Requisito di dosi farmacologiche di glucocorticoidi (ad esempio, maggiore o uguale a 10 mg di prednisone) ad eccezione dei pazienti con diagnosi di glioma;
10. Qualsiasi condizione medica/psichiatrica instabile o grave in corso, nonché anamnesi, esami di laboratorio, imaging, ECG o altri risultati clinicamente importanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono indicare un rischio inaccettabile per la partecipazione del paziente allo studio;
11. - Ha ricevuto chemioterapia antitumorale sistemica, agenti mirati, terapia anticorpale per il cancro, immunoterapia per il cancro, terapia ormonale o un agente sperimentale entro 4 settimane o 5 volte l'emivita (a seconda di quale dei due sia più lungo) prima dell'inizio del trattamento con il farmaco in studio;
12. Tumore maligno secondario attivo entro 3 anni eccetto carcinoma a cellule basali o squamose;
13. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento con il farmaco oggetto dello studio;
14. Radioterapia entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento con il farmaco in studio (radiazioni palliative o radiochirurgia stereotassica entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento con il farmaco in studio). I pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità acute correlate alla radioterapia;
15. Storia di abuso di alcol o droghe negli ultimi 5 anni;
16. I pazienti non devono usare inibitori della pompa protonica (ad es. omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo, ecc.) almeno 7 giorni prima della prima dose di SKL27969 e durante lo studio; o
17. Terapia concomitante con farmaci noti per essere potenti inibitori (forti o moderati) e induttori del citocromo P450(CYP)3A4, inclusi pompelmo, succo di pompelmo o prodotti contenenti pompelmo e agrumi correlati al pompelmo.