Säkerhet, tolerabilitet, PK/PD och preliminär effekt av SKL27969 hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Villig att ge skriftligt, frivilligt informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer;
2. Manliga och kvinnliga patienter som är minst 18 år gamla vid tidpunkten för informerat samtycke;
3. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av icke-resekterbar eller metastaserande fast malignitet som är refraktär (röntgendokumentation av progression) eller intolerant mot etablerade terapier som är kända för att ge klinisk nytta för maligniteten enligt utredarens åsikt;
4. Bevis på radiologiskt progressiv sjukdom och minsta förväntad livslängd på minst månader, enligt utredarens bedömning;
5. Mätbar sjukdom per svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) version 1.1 eller responsbedömning i neuro-onkologi (RANO), med den sista avbildningen utförd inom 28 dagar före cykel 1 dag 1, och dokumenterad sjukdomsprogression under eller efter deras senaste linje av anticancerterapi;

6. Tidigare behandling krävs för följande diagnoser som är histologiskt och molekylärt bekräftade:

   1. Återkommande höggradigt gliom (HGG) (som oligodendrogliom eller GBM) måste ha biopsibevisade bevis enligt 2021 Världshälsoorganisationens (WHO) klassificering (Grad 3 eller 4) och fått:

      • Extern strålfraktionerad strålbehandling med samtidig temozolomid följt av minst 2 cykler av adjuvant temozolomidkemoterapi efter strålbehandling; eller
      • Extern strålfraktionerad strålbehandling följt av minst 2 cykler av adjuvant prokarbazin och lomustin (med eller utan vinkristin) efter strålbehandling.
   2. NSCLC av någon histologisk subtyp med lokal mutationsanalys; måste ha fått platinabaserad behandling, immunkontrollpunktshämmare och riktad tyrosinkinashämmare, om mutation föreligger för godkänt medel i enlighet med produktetiketter; eller

   3. TNBC måste ha biopsibevisade bevis enligt American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) riktlinjer och fått

      • Checkpoint-hämmare för patienter som är PD-L1-positiva;
      • PARP-hämmare för patienter med BRCA-mutationer i könsceller; eller
      • Riktade antikropps-läkemedelskonjugat, såsom Sacituzumab govitecan.
7. Måste ha återhämtat sig till grad 1 från effekterna av eventuella tidigare systemiska terapier. med undantag för alopeci och grad 2 perifer neuropati;
8. Återkommande HGG måste vara neurologiskt stabila i 7 eller fler dagar och tar inte mer än 2 mg eller 4 mg dexametason eller motsvarande steroid per dag;
9. ECOG-prestandastatus på 0 eller 1;

10. Villig att följa preventivmedelskraven som beskrivs (se avsnitt 13.2 för detaljer):

    a. För kvinnor:

    Kvinnor i fertil ålder:

    • Negativt graviditetstest;
    • Överensstämmer med minst två effektiva preventivmetoder (t.ex. orala preventivmedel, kondom med spermiedödande medel, etc) som används samtidigt under studien och i 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet; och
    • Abstinens anses inte vara en adekvat preventivmetod.

    Kvinnor i icke-fertil ålder:

    • Måste vara kirurgiskt steril (t.ex. tubal ocklusion, hysterektomi, bilateral salpingektomi) eller postmenopausal (definierad som ingen menstruationscykel under minst 12 månader i följd). b. För män:
    • Måste vara kirurgiskt sterila eller följa en preventivmetod (effektiv barriärpreventivmedel, såsom kondom med spermiedödande medel) under studien och i 90 dagar från den sista dosen av studieläkemedlet.

    Manliga patienter med kvinnliga partner i fertil ålder:

    • Kvinnlig partner måste använda en mycket effektiv preventivmetod (t.ex. orala preventivmedel, etc). Manliga patienter med kvinnliga partner(ar) av icke-fertil ålder (dvs postmenopausala eller kirurgiskt sterila i minst 6 månader före screening):
    • Ingen ytterligare preventivmetod krävs.

11. Hematologiska och biokemiska index inom de intervall som visas nedan:

    1. Hemoglobin lika med eller mer än 9 g/dL (transfusion för att uppnå detta är tillåten);
    2. Neutrofiler lika med eller mer än 1,5 X 10 grader/L; och
    3. Trombocytantal lika med eller mer än 100 X 109 grader/L (transfusion för att uppnå detta är tillåten).
12. Leverfunktion: Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) mindre än eller lika med 1,5 X övre normalgräns (ULN), patient med levermetastaser mindre än eller lika med 5 X ULN och serumbilirubin mindre än eller lika med 1,5 X ULN;
13. Njurfunktion: Kreatininclearance större än eller lika med 45 ml/min, bestämt av Cockcroft-Gault;
14. Hjärtfunktionskriterier: Vänsterkammars ejektionsfraktion på mer än eller lika med 50 %, bedömd genom multi-gated förvärv eller ultraljud/ekokardiografi; korrigerat QT-intervall mindre än eller lika med 470 ms;
15. samtycka till lämpligt skydd mot direkt solljus (t.ex. användning av solskyddsmedel dagligen, skyddskläder, UV-skyddande solglasögon) och undvik konstgjord solbränna under studiedeltagandet;
16. Kan svälja oral medicin; och
17. Villig och kapabel att följa alla protokoll som krävs för besök och bedömningar.

Exklusions kriterier:

1. Patienten har haft 1 eller flera av följande hjärtfunktionskriterier:

   1. Kliniskt meningsfull instabil angina;
   2. Hjärtinfarkt inom 6 månader före start av studiebehandlingen;
   3. New York Heart Association klass II eller högre hjärtsvikt;
   4. QT-intervall korrigerat med Fridericias formel >470 msek erhållet som medelvärde från 3 på varandra följande vilo-EKG;
   5. Kliniskt signifikanta abnormiteter i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG (t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock);
   6. Pågående kongestiv hjärtsvikt eller hjärtrytmrubbningar från National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for AEs (CTCAE) större än eller lika med grad 2 eller okontrollerat förmaksflimmer;
   7. Medfödd långt QT-syndrom;
   8. Cerebrovaskulär olycka inom 6 månader före start av studiebehandlingen; eller
   9. Kliniskt signifikant arteriell hypertoni trots medicinsk behandling.
2. Kvinnlig patient är gravid, ammar, har för avsikt att donera ägg eller planerar att bli gravid före, under eller inom minst 90 dagar efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet;
3. Manlig patient har för avsikt att avla eller donera spermier under studien eller i minst 90 dagar efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet;
4. Historik av större gastrointestinala operationer, inflammation eller tillstånd som kan försämra absorptionen av studieläkemedlet;
5. Bevis på infektioner (inklusive kronisk hepatit typ B eller C och infektion med humant immunbristvirus (HIV), om status är känd);
6. Aktiv infektion som kräver intravenös (IV) antibiotika;
7. Tidigare deltagande i en annan klinisk studie med PRMT5-hämmare;
8. Kända allergier, överkänslighet eller intolerans mot PRMT5-hämmare eller SKL27969 och något av dess hjälpämnen;
9. Krav på farmakologiska doser av glukokortikoider (t.ex. större än eller lika med 10 mg prednison) med undantag för patienter som diagnostiserats med gliom;
10. Eventuella instabila eller allvarliga pågående medicinska/psykiatriska tillstånd, såväl som medicinsk historia, laboratorie-, bildbehandlings-, EKG- eller andra kliniskt viktiga fynd som enligt utredarens åsikt kan indikera en oacceptabel risk för patientens deltagande i studien;
11. Fick systemisk anticancerkemoterapi, riktade medel, antikroppsterapi för cancer, immunterapi mot cancer, hormonbehandling eller ett prövningsmedel inom 4 veckor eller 5 gånger halveringstiden (beroende på vilken som är längre) innan studieläkemedelsbehandlingen påbörjades;
12. Aktiv sekundär malignitet inom 3 år förutom basal- eller skivepitelcancer;
13. Större operation inom 4 veckor före start av studieläkemedelsbehandling;
14. Strålbehandling inom 4 veckor före start av studieläkemedelsbehandling (palliativ strålning eller stereotaktisk strålkirurgi inom 7 dagar före start av studieläkemedelsbehandling). Patienterna måste ha återhämtat sig från alla akuta strålbehandlingsrelaterade toxiciteter;
15. Historia av alkohol- eller drogmissbruk under de senaste 5 åren;
16. Patienter får inte använda protonpumpshämmare (t.ex. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, etc) minst 7 dagar före den första dosen av SKL27969 och under hela studien; eller
17. Samtidig behandling med läkemedel som är kända för att vara potenta (starka eller måttliga) hämmare och inducerare av cytokrom P450(CYP)3A4, inklusive grapefrukt, grapefruktjuice eller grapefruktinnehållande produkter och grapefruktrelaterade citrusfrukter.