Segurança, tolerabilidade, PK/PD e eficácia preliminar de SKL27969 em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. Disposto a fornecer consentimento informado voluntário por escrito antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo;
2. Pacientes do sexo masculino e feminino com pelo menos 18 anos de idade no momento do consentimento informado;
3. Diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de malignidade sólida não ressecável ou metastática que é refratária (documentação radiográfica da progressão) ou intolerante a terapias estabelecidas conhecidas por fornecer benefício clínico para a malignidade na opinião do investigador;
4. Evidência de doença progressiva radiológica e expectativa de vida mínima de pelo menos meses, no julgamento do Investigador;
5. Doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) Versão 1.1 ou Avaliação de Resposta em Neuro-Oncologia (RANO), com a última imagem realizada dentro de 28 dias antes do Ciclo 1 Dia 1, e progressão documentada da doença durante ou após sua linha mais recente de terapia anticancerígena;

6. Tratamento prévio necessário para os seguintes diagnósticos confirmados histologicamente e molecularmente:

   1. Glioma recorrente de alto grau (HGG) (como oligodendrogliomas ou GBM) deve ter evidências comprovadas por biópsia de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2021 (Grau 3 ou 4) e recebeu:

      • Radioterapia fracionada de feixe externo com temozolomida concomitante seguida por pelo menos 2 ciclos de quimioterapia adjuvante com temozolomida após a radioterapia; ou
      • Radioterapia fracionada de feixe externo seguida de pelo menos 2 ciclos de procarbazina e lomustina adjuvantes (com ou sem vincristina) após a radioterapia.
   2. NSCLC de qualquer subtipo histológico com análise mutacional local; deve ter recebido terapia à base de platina, inibidor de checkpoint imunológico e inibidor de tirosina quinase direcionado, se houver mutação para o agente aprovado de acordo com os rótulos do produto; ou

   3. O TNBC deve ter evidência comprovada por biópsia de acordo com as diretrizes da American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) e recebido

      • Inibidores de checkpoint para pacientes PD-L1 positivos;
      • Inibidores de PARP para pacientes com mutações BRCA germinativas; ou
      • Conjugados de anticorpo-droga direcionados, como Sacituzumab govitecan.
7. Deve ter recuperado para Grau 1 dos efeitos de quaisquer terapias sistêmicas em investigação anteriores; com exceção de alopecia e neuropatia periférica de Grau 2;
8. HGG recorrente deve ser neurologicamente estável por 7 ou mais dias e não tomar mais do que 2 mg ou 4 mg de dexametasona ou esteróide equivalente por dia;
9. status de desempenho ECOG de 0 ou 1;

10. Disposto a seguir os requisitos de contracepção descritos (consulte a Seção 13.2 para obter detalhes):

    uma. Para mulheres:

    Mulheres com potencial para engravidar:

    • Teste de gravidez negativo;
    • Compatível com pelo menos 2 métodos contraceptivos eficazes (por exemplo, contraceptivos orais, preservativo com espermicida, etc.) usados ​​ao mesmo tempo durante o estudo e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo; e
    • A abstinência não é considerada um método contraceptivo adequado.

    Mulheres sem potencial para engravidar:

    • Deve ser cirurgicamente estéril (por exemplo, oclusão tubária, histerectomia, salpingectomia bilateral) ou pós-menopausa (definida como ausência de ciclo menstrual por pelo menos 12 meses consecutivos). b. Para homens:
    • Deve ser cirurgicamente estéril ou compatível com um método contraceptivo (contracepção de barreira eficaz, como preservativo com espermicida) durante o estudo e por 90 dias a partir da última dose do medicamento do estudo.

    Pacientes do sexo masculino com parceira(s) feminina(s) com potencial para engravidar:

    • A parceira deve usar métodos contraceptivos altamente eficazes (por exemplo, contraceptivos orais, etc.). Pacientes do sexo masculino com parceira(s) sem potencial para engravidar (ou seja, pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis por pelo menos 6 meses antes da triagem):
    • Nenhum método contraceptivo adicional é necessário.

11. Índices hematológicos e bioquímicos dentro dos intervalos mostrados abaixo:

    1. Hemoglobina igual ou superior a 9 g/dL (permitida transfusão para alcançá-la);
    2. Neutrófilos iguais ou superiores a 1,5 X 10 graus/L; e
    3. Contagem de plaquetas igual ou superior a 100 X 109 graus/L (a transfusão para conseguir isso é permitida).
12. Função hepática: Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) menor ou igual a 1,5 X limite superior do normal (LSN), paciente com metástases hepáticas menor ou igual a 5 X LSN e bilirrubina sérica menor ou igual a 1,5 X LSN;
13. Função renal: Depuração de creatinina maior ou igual a 45 mL/min, conforme determinado por Cockcroft-Gault;
14. Critérios de função cardíaca: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo superior ou igual a 50% avaliada por aquisição multigated ou ultrassom/ecocardiografia; intervalo QT corrigido menor ou igual a 470 ms;
15. Consentir com a proteção adequada da luz solar direta (por exemplo, usar protetor solar diariamente, roupas de proteção, óculos de sol com proteção UV) e evitar o bronzeamento artificial durante a participação no estudo;
16. Capaz de engolir medicação oral; e
17. Disposto e capaz de cumprir todas as visitas e avaliações exigidas pelo protocolo.

Critério de exclusão:

1. O paciente teve 1 ou mais dos seguintes critérios de função cardíaca:

   1. Angina instável clinicamente significativa;
   2. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes de iniciar o tratamento do estudo;
   3. Insuficiência cardíaca congestiva classe II ou maior da New York Heart Association;
   4. Intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia >470 ms obtido como a média de 3 ECGs consecutivos em repouso;
   5. Anormalidades clinicamente significativas no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau);
   6. Insuficiência cardíaca congestiva em curso ou disritmias cardíacas do National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for AEs (CTCAE) maior ou igual a Grau 2 ou fibrilação atrial não controlada;
   7. Síndrome do QT longo congênito;
   8. Acidente vascular cerebral nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo; ou
   9. Hipertensão arterial clinicamente significativa, apesar do tratamento médico.
2. Paciente do sexo feminino está grávida, amamentando, pretende doar óvulos ou planeja engravidar antes, durante ou dentro de pelo menos 90 dias após a administração final do medicamento do estudo;
3. Paciente do sexo masculino pretende ser pai ou doar esperma durante o estudo ou por pelo menos 90 dias após a administração final do medicamento do estudo;
4. Histórico de cirurgia gastrointestinal importante, inflamação ou condição que possa prejudicar a absorção do medicamento do estudo;
5. Evidência de infecções (incluindo hepatite crônica tipo B ou C e infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), se o status for conhecido);
6. Infecção ativa requerendo antibióticos intravenosos (IV);
7. Participação prévia em outro estudo clínico com inibidor(es) de PRMT5;
8. Alergias conhecidas, hipersensibilidade ou intolerância aos inibidores PRMT5 ou SKL27969 e qualquer um de seus excipientes;
9. Exigência de doses farmacológicas de glicocorticóides (por exemplo, maior ou igual a 10 mg de prednisona), com exceção de pacientes diagnosticados com glioma;
10. Quaisquer condições médicas/psiquiátricas instáveis ​​ou graves em andamento, bem como histórico médico, laboratório, imagem, ECG ou outros achados clinicamente importantes que, na opinião do investigador, possam indicar um risco inaceitável para a participação do paciente no estudo;
11. Recebeu quimioterapia anticancerígena sistêmica, agentes direcionados, terapia de anticorpos para câncer, imunoterapia para câncer, terapia hormonal ou um agente experimental dentro de 4 semanas ou 5 vezes a meia-vida (o que for maior) antes do início do tratamento medicamentoso do estudo;
12. Malignidade secundária ativa dentro de 3 anos, exceto carcinoma de células basais ou escamosas;
13. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do início do tratamento medicamentoso do estudo;
14. Radioterapia dentro de 4 semanas antes do início do tratamento medicamentoso do estudo (radiação paliativa ou radiocirurgia estereotáxica dentro de 7 dias antes do início do tratamento medicamentoso do estudo). Os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades agudas relacionadas à radioterapia;
15. História de abuso de álcool ou drogas nos últimos 5 anos;
16. Os pacientes não devem usar inibidores da bomba de prótons (por exemplo, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, etc.) pelo menos 7 dias antes da primeira dose de SKL27969 e durante todo o estudo; ou
17. Terapia concomitante com medicamentos conhecidos por serem potentes (fortes ou moderados) inibidores e indutores do citocromo P450 (CYP) 3A4, incluindo toranja, suco de toranja ou produtos contendo toranja e frutas cítricas relacionadas à toranja.