Безопасность, переносимость, ФК/ФД и предварительная эффективность SKL27969 у пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. готовность предоставить письменное добровольное информированное согласие до проведения каких-либо процедур, связанных с исследованием;
2. Пациенты мужского и женского пола в возрасте не менее 18 лет на момент информированного согласия;
3. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз нерезектабельного или метастатического солидного злокачественного новообразования, которое является рефрактерным (рентгенографическая документация прогрессирования) или непереносимостью установленных методов лечения, которые, по мнению исследователя, обеспечивают клиническую пользу при злокачественном новообразовании;
4. Доказательства радиологического прогрессирующего заболевания и минимальная ожидаемая продолжительность жизни не менее месяцев, по мнению исследователя;
5. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа в солидных опухолях (RECIST), версия 1.1 или Оценка ответа в нейроонкологии (RANO), с последней визуализацией, выполненной в течение 28 дней до цикла 1, день 1, и документально подтвержденным прогрессированием заболевания во время или после их последней линии противоопухолевой терапии;

6. Предварительное лечение требуется при следующих диагнозах, подтвержденных гистологически и молекулярно:

   1. Рецидивирующая глиома высокой степени злокачественности (HGG) (например, олигодендроглиома или GBM) должна иметь подтверждение биопсии в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2021 г. (уровень 3 или 4) и получить:

      • Внешняя лучевая фракционная терапия с одновременным темозоломидом с последующими как минимум 2 циклами адъювантной химиотерапии темозоломидом после лучевой терапии; или
      • Внешняя лучевая фракционная терапия, за которой следует как минимум 2 цикла адъювантной терапии прокарбазином и ломустином (с винкристином или без него) после лучевой терапии.
   2. НМРЛ любого гистологического подтипа с локальным мутационным анализом; должен получать терапию на основе платины, ингибитор контрольных точек иммунитета и целевой ингибитор тирозинкиназы, если мутация присутствует для одобренного агента в соответствии с этикетками продукта; или

   3. TNBC должен иметь доказательства, подтвержденные биопсией, в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO)/Колледжа американских патологоанатомов (CAP) и

      • Ингибиторы контрольных точек для пациентов с положительным результатом на PD-L1;
      • Ингибиторы PARP для пациентов с мутациями BRCA зародышевой линии; или
      • Направленные конъюгаты антитело-лекарственное средство, такие как сацитузумаб говитекан.
7. Должен восстановиться до степени 1 после воздействия любых предшествующих системных терапий; за исключением алопеции и периферической нейропатии 2 степени;
8. Рецидивирующий ХГГ должен быть неврологически стабильным в течение 7 или более дней и принимать не более 2 мг или 4 мг дексаметазона или эквивалентного стероида в день;
9. статус производительности ECOG 0 или 1;

10. Готовы следовать изложенным требованиям к контрацепции (подробности см. в Разделе 13.2):

    а. Для женщин:

    Женщины детородного возраста:

    • Отрицательный тест на беременность;
    • Соответствие по крайней мере 2 эффективным методам контрацепции (например, оральные контрацептивы, презервативы со спермицидом и т. д.), используемым одновременно во время исследования и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата; и
    • Воздержание не считается адекватным методом контрацепции.

    Женщины недетородного возраста:

    • Должна быть хирургически стерильна (например, после непроходимости маточных труб, гистерэктомии, двусторонней сальпингэктомии) или в постменопаузе (определяется как отсутствие менструального цикла в течение как минимум 12 месяцев подряд). б. Для мужчин:
    • Должен быть хирургически стерильным или соответствовать методу контрацепции (эффективная барьерная контрацепция, такая как презерватив со спермицидом) во время исследования и в течение 90 дней с момента последней дозы исследуемого препарата.

    Пациенты мужского пола с партнершей(ами) детородного возраста:

    • Женский партнер должен использовать высокоэффективные методы контрацепции (например, оральные контрацептивы и т. д.). Пациенты мужского пола с партнершей (партнершами) недетородного возраста (т. е. в постменопаузе или хирургически бесплодными в течение как минимум 6 месяцев до скрининга):
    • Дополнительный метод контрацепции не требуется.

11. Гематологические и биохимические показатели в пределах, указанных ниже:

    1. Гемоглобин, равный или превышающий 9 г/дл (разрешается переливание крови);
    2. Нейтрофилы равные или более 1,5 X 10 град/л; и
    3. Количество тромбоцитов, равное или превышающее 100 х 109 град/л (разрешено переливание крови).
12. Функция печени: аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) меньше или равна 1,5 X верхней границы нормы (ВГН), пациент с метастазами в печень меньше или равен 5 X ВГН, а сывороточный билирубин меньше или равен 1,5 х ВГН;
13. Функция почек: клиренс креатинина больше или равен 45 мл/мин по Кокрофту-Голту;
14. Критерии сердечной функции: фракция выброса левого желудочка больше или равна 50% по оценке с помощью мультистрочного сбора данных или УЗИ/эхокардиографии; скорректированный интервал QT меньше или равен 470 мс;
15. Согласие на соответствующую защиту от прямых солнечных лучей (например, ежедневное использование солнцезащитного крема, защитную одежду, солнцезащитные очки с защитой от УФ-излучения) и избегание искусственного загара во время участия в исследовании;
16. Способен проглотить пероральное лекарство; и
17. Желание и способность соблюдать все протоколы необходимых посещений и оценок.

Критерий исключения:

1. Пациент имел 1 или более из следующих критериев сердечной функции:

   1. Клинически значимая нестабильная стенокардия;
   2. инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения;
   3. Застойная сердечная недостаточность класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации;
   4. Интервал QT, скорректированный с использованием формулы Fridericia > 470 мс, полученный как среднее значение из 3 последовательных ЭКГ в состоянии покоя;
   5. Клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени);
   6. Текущая застойная сердечная недостаточность или сердечные аритмии согласно Общим терминологическим критериям Национального института рака (NCI) для НЯ (CTCAE), превышающие или равные степени 2, или неконтролируемая фибрилляция предсердий;
   7. врожденный синдром удлиненного интервала QT;
   8. нарушение мозгового кровообращения в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения; или
   9. Клинически значимая артериальная гипертензия, несмотря на медикаментозное лечение.
2. Пациентка беременна, кормит грудью, намеревается стать донором яйцеклеток или планирует забеременеть до, во время или в течение как минимум 90 дней после последнего введения исследуемого препарата;
3. Пациент мужского пола намеревается стать отцом или стать донором спермы во время исследования или в течение как минимум 90 дней после последнего введения исследуемого препарата;
4. История серьезных операций на желудочно-кишечном тракте, воспаление или состояние, которое может ухудшить всасывание исследуемого препарата;
5. Признаки инфекций (включая хронический гепатит типа B или C и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), если статус известен);
6. Активная инфекция, требующая внутривенного (в/в) введения антибиотиков;
7. Предыдущее участие в другом клиническом исследовании с ингибитором(ами) PRMT5;
8. Известные аллергии, гиперчувствительность или непереносимость ингибиторов PRMT5 или SKL27969 и любых его вспомогательных веществ;
9. Требование фармакологических доз глюкокортикоидов (например, больше или равно 10 мг преднизолона), за исключением пациентов с диагнозом глиома;
10. Любые нестабильные или тяжелые текущие медицинские/психиатрические состояния, а также анамнез, результаты лабораторных исследований, визуализации, ЭКГ или другие клинически важные данные, которые, по мнению Исследователя, могут указывать на неприемлемый риск для участия пациента в исследовании;
11. Получал системную противораковую химиотерапию, таргетные агенты, терапию антителами для лечения рака, иммунотерапию для лечения рака, гормональную терапию или исследуемый агент в течение 4 недель или 5-кратного периода полувыведения (в зависимости от того, что больше) до начала лечения исследуемым лекарственным средством;
12. Активное вторичное злокачественное новообразование в течение 3 лет, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака;
13. Серьезное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до начала лечения исследуемым препаратом;
14. Лучевая терапия в течение 4 недель до начала лечения исследуемым лекарственным средством (паллиативная лучевая терапия или стереотаксическая радиохирургия в течение 7 дней до начала лечения исследуемым лекарственным средством). Пациенты должны оправиться от всех острых отравлений, связанных с лучевой терапией;
15. История злоупотребления алкоголем или наркотиками за последние 5 лет;
16. Пациенты не должны использовать ингибиторы протонной помпы (например, омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол и т. д.) по крайней мере за 7 дней до первой дозы SKL27969 и на протяжении всего исследования; или
17. Сопутствующая терапия препаратами, которые, как известно, являются мощными (сильными или умеренными) ингибиторами и индукторами цитохрома P450 (CYP) 3A4, включая грейпфрут, грейпфрутовый сок или продукты, содержащие грейпфрут, и цитрусовые, родственные грейпфруту.