Sikkerhed, tolerabilitet, PK/PD og foreløbig effektivitet af SKL27969 hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. villig til at give skriftligt, frivilligt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer;
2. Mandlige og kvindelige patienter, der er mindst 18 år gamle på tidspunktet for informeret samtykke;
3. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af ikke-operabel eller metastatisk solid malignitet, der er refraktær (radiografisk dokumentation af progression) eller intolerant over for etablerede terapier, der vides at give kliniske fordele for maligniteten efter investigators mening;
4. Beviser for radiologisk fremadskridende sygdom og en forventet levetid på mindst måneder efter efterforskerens vurdering;
5. Målbar sygdom pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) Version 1.1 eller Respons Assessment in Neuro-Oncology (RANO), med den sidste billeddannelse udført inden for 28 dage før cyklus 1 dag 1, og dokumenteret sygdomsprogression under eller efter deres seneste linje af kræftbehandling;

6. Forudgående behandling påkrævet for følgende diagnoser, der er histologisk og molekylært bekræftet:

   1. Tilbagevendende højgradigt gliom (HGG) (såsom oligodendrogliomer eller GBM) skal have biopsidokumenteret bevis i henhold til 2021 Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikation (grad 3 eller 4) og modtaget:

      • Ekstern strålefraktioneret strålebehandling med samtidig temozolomid efterfulgt af mindst 2 cyklusser med adjuverende temozolomid-kemoterapi efter strålebehandling; eller
      • Ekstern strålefraktioneret strålebehandling efterfulgt af mindst 2 cyklusser adjuverende procarbazin og lomustin (med eller uden vincristin) efter strålebehandling.
   2. NSCLC af enhver histologisk undertype med lokal mutationsanalyse; skal have modtaget platinbaseret behandling, immuncheckpoint-hæmmer og målrettet tyrosinkinasehæmmer, hvis mutation er til stede for godkendt middel i overensstemmelse med produktetiketter; eller

   3. TNBC skal have biopsi bevist bevis i henhold til American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) retningslinjer og modtaget

      • Checkpoint-hæmmere til patienter, der er PD-L1-positive;
      • PARP-hæmmere til patienter med kimlinje-BRCA-mutationer; eller
      • Målrettede antistof-lægemiddelkonjugater, såsom Sacituzumab govitecan.
7. Skal være kommet sig til Grad 1 fra virkningerne af tidligere systemiske undersøgelsesterapier; med undtagelse af alopeci og grad 2 perifer neuropati;
8. Tilbagevendende HGG skal være neurologisk stabil i 7 eller flere dage og tager ikke mere end 2 mg eller 4 mg dexamethason eller tilsvarende steroid pr. dag;
9. ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1;

10. Villig til at følge præventionskravene som beskrevet (se afsnit 13.2 for detaljer):

    en. For kvinder:

    Kvinder i den fødedygtige alder:

    • Negativ graviditetstest;
    • Overensstemmende med mindst 2 effektive præventionsmetoder (f.eks. orale præventionsmidler, kondom med sæddræbende middel osv.), der anvendes på samme tid under undersøgelsen og i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; og
    • Afholdenhed betragtes ikke som en tilstrækkelig præventionsmetode.

    Kvinder i ikke-fertil alder:

    • Skal være kirurgisk steril (f.eks. tubal okklusion, hysterektomi, bilateral salpingektomi) eller postmenopausal (defineret som ingen menstruationscyklus i mindst 12 på hinanden følgende måneder). b. For mænd:
    • Skal være kirurgisk steril eller i overensstemmelse med en præventionsmetode (effektiv barriereprævention, såsom kondom med spermicid) under undersøgelsen og i 90 dage fra den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

    Mandlige patienter med kvindelige partner(e) i den fødedygtige alder:

    • Kvindelig partner skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode (f.eks. orale præventionsmidler osv.). Mandlige patienter med kvindelige partner(e) af ikke-fertil alder (dvs. postmenopausale eller kirurgisk sterile i mindst 6 måneder før screening):
    • Der kræves ingen yderligere præventionsmetode.

11. Hæmatologiske og biokemiske indeks inden for intervallerne vist nedenfor:

    1. Hæmoglobin lig med eller mere end 9 g/dL (transfusion for at opnå dette er tilladt);
    2. Neutrofiler lig med eller mere end 1,5 X 10 grader/L; og
    3. Blodpladetal lig med eller mere end 100 X 109 grader/L (transfusion for at opnå dette er tilladt).
12. Leverfunktion: Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) mindre end eller lig med 1,5 X øvre normalgrænse (ULN), patient med levermetastaser mindre end eller lig med 5 X ULN og serumbilirubin mindre end eller lig med 1,5 X ULN;
13. Nyrefunktion: Kreatininclearance større end eller lig med 45 ml/min som bestemt af Cockcroft-Gault;
14. Hjertefunktionskriterier: Venstre ventrikulær ejektionsfraktion på mere end eller lig med 50 % vurderet ved multi-gated erhvervelse eller ultralyd/ekkokardiografi; korrigeret QT-interval mindre end eller lig med 470 ms;
15. Samtykke til passende beskyttelse mod direkte sollys (f.eks. daglig brug af solcreme, beskyttelsestøj, UV-beskyttelsessolbriller), og undgå kunstig garvning under undersøgelsesdeltagelsen;
16. i stand til at sluge oral medicin; og
17. Villig og i stand til at overholde alle protokol krævede besøg og vurderinger.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten har haft 1 eller flere af følgende hjertefunktionskriterier:

   1. Klinisk meningsfuld ustabil angina;
   2. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før start af undersøgelsesbehandlingen;
   3. New York Heart Association klasse II eller større kongestiv hjertesvigt;
   4. QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel >470 msek opnået som gennemsnittet fra 3 på hinanden følgende hvile-EKG'er;
   5. Klinisk signifikante abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG (f.eks. komplet venstre grenblok, tredje grads hjerteblok);
   6. Igangværende kongestiv hjertesvigt eller hjerterytmeforstyrrelser fra National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for AE'er (CTCAE) større end eller lig med grad 2 eller ukontrolleret atrieflimren;
   7. Medfødt lang QT-syndrom;
   8. Cerebrovaskulær ulykke inden for 6 måneder før start af undersøgelsesbehandlingen; eller
   9. Klinisk signifikant arteriel hypertension trods medicinsk behandling.
2. Den kvindelige patient er gravid, ammer, har til hensigt at donere æg eller planlægger at blive gravid før, under eller inden for mindst 90 dage efter den endelige administration af studielægemidlet;
3. Mandlig patient har til hensigt at blive far eller donere sæd under undersøgelsen eller i mindst 90 dage efter den endelige administration af undersøgelseslægemidlet;
4. Anamnese med større gastrointestinale operationer, betændelse eller tilstand, der kan forringe absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet;
5. Bevis på infektioner (herunder kronisk hepatitis type B eller C og human immundefektvirus (HIV) infektion, hvis status er kendt);
6. Aktiv infektion, der kræver intravenøs (IV) antibiotika;
7. Forudgående deltagelse i et andet klinisk studie med PRMT5-hæmmer(e);
8. Kendte allergier, overfølsomhed eller intolerance over for PRMT5-hæmmere eller SKL27969 og ethvert af dets hjælpestoffer;
9. Krav til farmakologiske doser af glukokortikoider (f.eks. større end eller lig med 10 mg prednison) med undtagelse af patienter diagnosticeret med gliom;
10. Eventuelle ustabile eller alvorlige igangværende medicinske/psykiatriske tilstande, såvel som sygehistorie, laboratorie-, billeddiagnostik, EKG eller andre klinisk vigtige fund, der efter investigatorens mening kan indikere en uacceptabel risiko for patientens deltagelse i undersøgelsen;
11. Modtaget systemisk anticancer kemoterapi, målrettede midler, antistofterapi mod cancer, immunterapi mod cancer, hormonbehandling eller et forsøgsmiddel inden for 4 uger eller 5 gange halveringstiden (alt efter hvad der er længst) før start af studiemedicinsk behandling;
12. Aktiv sekundær malignitet inden for 3 år undtagen basal- eller pladecellecarcinom;
13. Større operation inden for 4 uger før påbegyndelse af studiemedicinsk behandling;
14. Strålebehandling inden for 4 uger før påbegyndelse af studiemedicinsk behandling (palliativ stråling eller stereotaktisk strålekirurgi inden for 7 dage før påbegyndelse af studiemedicinsk behandling). Patienter skal være kommet sig fra alle akutte strålebehandlingsrelaterede toksiciteter;
15. Anamnese med alkohol- eller stofmisbrug i de sidste 5 år;
16. Patienter må ikke bruge protonpumpehæmmere (f.eks. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol osv.) mindst 7 dage før den første dosis af SKL27969 og gennem hele undersøgelsen; eller
17. Samtidig behandling med lægemidler, der vides at være potente (stærke eller moderate) hæmmere og inducere af cytochrom P450(CYP)3A4, herunder grapefrugt, grapefrugtjuice eller grapefrugtholdige produkter og grapefrugt-relaterede citrusfrugter.