再発または難治性リンパ系悪性腫瘍の治療のための遺伝子組み換え細胞（抗CD19/CD20/CD22 CAR T細胞）

包含基準:

• 対象者は、病変が5cm未満の再発性または難治性の非ホジキンリンパ腫、無痛性リンパ腫、リヒター形質転換を伴わない慢性リンパ性白血病、またはB前リンパ球性白血病（コホートA）または急性リンパ芽球性白血病、リヒター形質転換を伴う慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫を有している必要があります。病変が 5 cm を超えるホジキンリンパ腫および/またはリンパ芽球性リンパ腫、または循環リンパ腫細胞を伴う非ホジキンリンパ腫 (コホート B)。 被験者は少なくとも 2 種類の治療を受けていなければなりません。 病気は最後のレジメン後に進行したか、最後のレジメンで完全寛解を達成できなかったかのいずれかでなければなりません。 B-PLL は、末梢血中に前リンパ球が 55% を超えるものとして定義されます。
• -少なくとも2回の適切な治療を受けた後、再発/難治性CLLを患っており、以前に承認されたBTK阻害剤とベネトクラクスの投与を受けていなければならない
• 自家幹細胞移植後12か月以内に再発した難治性高悪性度B細胞リンパ腫患者
• 再発/難治性B前リンパ球性白血病を患い、過去に少なくとも1～2回の適切な治療を受けており、同種幹細胞移植に失敗したか、または不適格な患者
• 再発性/難治性の急性Bリンパ芽球性白血病を患い、過去に少なくとも2回の適切な治療を受けた患者、または同種幹細胞移植に失敗した患者、または同種幹細胞移植に不適格な患者。
• 患者のリンパ系悪性腫瘍は、利用可能な最後の生検または循環疾患の末梢血に対する免疫組織化学またはフローサイトメトリー分析のいずれかによって、CD19 および/または CD20 および/または CD22 に対して陽性でなければなりません。
• ブリナツモマブまたはイノツズマブの投与を受けた患者が対象となります。
• 年齢 >= 18 歳
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス =< 2。16 歳未満の患者の場合、パフォーマンス スコア Lansky >= 50
• 総ビリルビン =< 制度上の正常上限値の 1.5 倍
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT]) = < 3 X 制度上の正常値の上限
• アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) =< 3 X 制度上の正常値の上限
• コッククロフト - ゴールト式によって計算されたクレアチニン クリアランスが 50 ml/分以上
• 被験者は、室内空気でのパルス酸素濃度測定値が 92% 以上であると定義される適切な肺機能を持っている必要があります。
• 被験者は、最新の心エコー図で左心室駆出率 >= 40% と定義される適切な心機能を有している必要があります。
• リンパ球絶対数 > 100/uL
• 被験者（または法的保護者）は、書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲を持っていなければなりません
• 妊娠の可能性のある女性の場合：治療期間中および抗CD19/20/22投与後の少なくとも6か月間は、禁欲を続ける（異性間性交を控える）か、失敗率が年間1%未満の避妊法を使用することに同意する。 CAR-T細胞注入
• 女性が初経後であり、閉経後の状態（閉経以外の原因が特定されず、連続 12 か月未満の無月経）に達しておらず、外科的不妊手術（卵巣および/または子宮の摘出）を受けていない場合、妊娠の可能性があるとみなされます。 ）。 失敗率が年間 1% 未満の避妊方法の例には、両側卵管結紮、男性不妊手術、排卵を阻害するホルモン避妊薬、ホルモン放出子宮内避妊具、銅製子宮内避妊具などがあります。
• 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と患者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価される必要があります。 定期的な禁欲（例、カレンダー、排卵、対症療法、または排卵後の方法）および離脱は、許容される避妊方法ではありません。
• 男性の場合：禁欲（異性間性交を控える）または避妊をすることへの同意、および精子提供を控えることへの同意
• 妊娠の可能性のある女性パートナーの場合、男性は禁欲を続けるか、コンドームと追加の避妊法を併用する必要があり、これらを併用すると、治療期間中および抗CD19/20投与後少なくとも6か月間、失敗率が年間1%未満となります。 /22 CAR-T細胞注入。 男性はこの期間中、精子の提供を控えなければなりません
• 妊娠中の女性パートナーの場合、胎児または胎児への曝露の可能性を避けるために、男性は治療期間中およびヒト抗CD19 CAR-T細胞注入後少なくとも6か月間は禁欲を続けるかコンドームを使用しなければなりません。 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と患者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価される必要があります。 定期的な禁欲（例、カレンダー、排卵、対症療法、または排卵後の方法）および離脱は、許容される避妊方法ではありません。

除外基準:

• 計画されたCAR-T細胞注入から6週間以内の自家移植
• 同種幹細胞移植またはドナーリンパ球注入は、計画されたCAR-T細胞注入から2か月以内に行われ、患者は免疫抑制剤の使用を中止する必要があります。 リンパ除去（LD）化学療法の28日前に生ワクチンを接種された患者は除外される
• 活動性移植片対宿主病
• 活動性中枢神経系またはリンパ腫または白血病による髄膜障害。 未治療の脳転移/中枢神経系（CNS）疾患を有する被験者は、予後が悪く、神経学的およびその他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経機能不全を発症することが多いため、この臨床試験から除外されます。 CNSまたは髄膜炎の病歴のある患者は、登録前の少なくとも90日間、CSF評価および造影磁気共鳴画像法（MRI）画像検査により寛解が文書化されている必要があります。
• 非黒色腫皮膚がんまたは上皮内がん（例、子宮頸部、膀胱、乳房）以外の活動性悪性腫瘍。 悪性腫瘍の既往または併発があり、その自然歴や治療が治験の安全性や有効性の評価を妨げる可能性がない患者は、この試験の対象となります（例：

グリーソンスコアが低い前立腺がん)

• 治験薬による以前の治療とリンパ球採取日の間に少なくとも 28 日が経過していなければなりません
• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 血清陽性患者は許容されますが、この試験の参加資格を得るためには、登録後 6 か月以内にウイルス量が検出されない効果的な抗レトロウイルス療法を受けている必要があります。
• -進行中または活動性感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、肺異常、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患を患っている被験者
• CAR-T細胞療法は催奇形性または流産促進効果の可能性と関連している可能性があるため、妊娠中または授乳中の女性はこの研究から除外されています。 妊娠の可能性のある女性は、血清妊娠検査が陰性でなければなりません。 CAR-T 細胞による母親の治療に続発する授乳中の乳児における有害事象の潜在的なリスクは不明ですが、母乳育児を中止する必要があります。 これらの潜在的なリスクは、この研究で使用された他の薬剤にも当てはまる可能性があります
• 治療開始前の骨髄生検における骨髄異形成または骨髄異形成を示す細胞遺伝学的異常の証拠
• B 型肝炎コア抗体または表面抗原が陽性の患者は、B 型肝炎ウイルス (HBV) 反応のリスクが高く、感染症専門医の指示に従ってエンテカビル/テノフィビルの予防または連続 B 型肝炎 (Hep B) PCR モニタリングが必要になります。 血清中の抗CD19/20/22 CAR T細胞/ウイルスベクターコピーの検出、または静脈内免疫グロブリン療法（IVIG）レベルの低下などのB細胞無形成症の継続的な証拠に対応する予防期間。 PCR陰性でC型肝炎陽性の場合、抗ウイルス予防は必要ない
• てんかん、発作性障害、不全麻痺、失語症、制御不能な脳血管疾患、重度の脳損傷、認知症、パーキンソン病などの臨床的に関連するCNS病理の病歴のある患者
• 自己免疫疾患の病歴（すなわち、 関節リウマチ、全身性エリテマトーデス）6か月以内の免疫抑制剤の投与が必要な患者
• リンパ球除去化学療法の28日前に生ワクチンを接種