Cellules génétiquement modifiées (cellules T CAR anti-CD19/CD20/CD22) pour le traitement des tumeurs malignes lymphoïdes récidivantes ou réfractaires

Critère d'intégration:

• Les sujets doivent avoir un lymphome non hodgkinien récidivant ou réfractaire avec des lésions = < 5 cm, des lymphomes indolents, une leucémie lymphoïde chronique sans transformation de Richter, ou une leucémie prolymphocytaire B (cohorte A) ou une leucémie lymphoblastique aiguë, une leucémie lymphoïde chronique avec transformation de Richter, non- Lymphome hodgkinien avec lésions > 5 cm et/ou lymphome lymphoblastique, ou lymphome non hodgkinien avec cellules lymphomateuses circulantes (cohorte B). Les sujets doivent avoir été traités avec au moins deux lignes de traitement. La maladie doit avoir soit progressé après le dernier régime, soit présenté un échec pour obtenir une rémission complète avec le dernier régime. La B-PLL est définie comme ayant plus de 55 % de prolymphocytes dans le sang périphérique
• - Sujets atteints de LLC en rechute / réfractaire après au moins 2 lignes antérieures de traitement approprié et doivent avoir précédemment reçu un inhibiteur de BTK approuvé et du vénétoclax
• Sujets atteints d'un lymphome à cellules B de haut grade réfractaire qui rechutent dans les 12 mois suivant la greffe autologue de cellules souches
• - Sujets atteints de leucémie prolymphocytaire B récidivante/réfractaire qui ont reçu au moins 1 à 2 lignes antérieures de traitement approprié et qui ont échoué ou ne sont pas éligibles pour une allogreffe de cellules souches
• - Sujets atteints de leucémie aiguë lymphoblastique B récidivante/réfractaire qui ont reçu au moins 2 lignes antérieures de traitement approprié ou qui ont échoué ou qui ne sont pas éligibles pour une allogreffe de cellules souches.
• La malignité lymphoïde du patient doit être positive pour CD19 et/ou CD20 et/ou CD22, soit par immunohistochimie ou analyse par cytométrie en flux sur la dernière biopsie disponible ou sang périphérique pour maladie circulante.
• Les patients ayant reçu du blinatumomab ou de l'inotuzumab sont éligibles.
• Âge >= 18 ans
• Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2. Pour les patients < 16 ans, score de performance Lansky >= 50
• Bilirubine totale =< 1,5 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) = < 3 X limite supérieure institutionnelle de la normale
• Alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) =< 3 X limite supérieure institutionnelle de la normale
• Clairance de la créatinine supérieure ou égale à 50 ml/min calculée par la formule de Cockcroft - Gault
• Les sujets doivent avoir une fonction pulmonaire adéquate telle que définie par l'oxymétrie de pouls> = 92% à l'air ambiant
• Les sujets doivent avoir une fonction cardiaque adéquate telle que définie comme une fraction d'éjection ventriculaire gauche> = 40% dans l'échocardiogramme le plus récent
• Numération lymphocytaire absolue > 100/uL
• Les sujets (ou tuteurs légaux) doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Pour les femmes en âge de procréer : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser une méthode contraceptive avec un taux d'échec < 1% par an pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après l'Anti-CD19/20/22 Perfusion de cellules CAR-T
• Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est ménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (< 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus ). Des exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins au cuivre.
• La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
• Pour les hommes : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des mesures contraceptives, et accord de s'abstenir de donner du sperme
• Avec des partenaires féminines en âge de procréer, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif plus une méthode contraceptive supplémentaire qui, ensemble, entraînent un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après l'Anti-CD19/20 /22 Perfusion de cellules CAR-T. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période
• Avec des partenaires féminines enceintes, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la perfusion de cellules CAR-T anti-CD19 humaines pour éviter une éventuelle exposition embryonnaire ou fœtale. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

Critère d'exclusion:

• Transplantation autologue dans les 6 semaines suivant la perfusion prévue de cellules CAR-T
• Greffe de cellules souches allogéniques ou perfusion de lymphocytes du donneur dans les 2 mois suivant la perfusion prévue de cellules CAR-T et les patients ne doivent pas prendre d'agents immunosuppresseurs. Les patients avec des vaccins vivants administrés 28 jours avant la chimiothérapie de lymphodéplétion (LD) seront exclus
• Maladie active du greffon contre l'hôte
• Système nerveux central actif ou atteinte méningée par un lymphome ou une leucémie. Les sujets présentant des métastases cérébrales non traitées ou une maladie du système nerveux central (SNC) seront exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres. Les patients ayant des antécédents d'atteinte du SNC ou des méninges doivent être en rémission documentée par évaluation du LCR et imagerie par résonance magnétique (IRM) à contraste amélioré pendant au moins 90 jours avant l'enregistrement
• Malignité active, autre qu'un cancer de la peau autre qu'un mélanome ou un carcinome in situ (par exemple, col de l'utérus, vessie, sein). Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai (par ex.

Cancer de la prostate à faible score de Gleason)

• Un minimum de 28 jours doit s'être écoulé entre le traitement antérieur avec un ou des agents expérimentaux et le jour du prélèvement des lymphocytes
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont autorisés, mais doivent suivre un traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois suivant l'inscription pour être éligibles à cet essai
• Sujets atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, des anomalies pulmonaires ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude car la thérapie cellulaire CAR-T peut être associée à un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par des cellules CAR-T, l'allaitement doit être interrompu. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Preuve de myélodysplasie ou d'anomalie cytogénétique indiquant une myélodysplasie sur toute biopsie de la moelle osseuse avant le début du traitement
• Les patients avec un anticorps anti-hépatite B ou un antigène de surface positif présentent un risque élevé de réaction au virus de l'hépatite B (VHB) et nécessiteront une prophylaxie à l'entécavir/ténofivir ou une surveillance par PCR en série de l'hépatite B (hépatite B) sous la direction d'un spécialiste des maladies infectieuses. La durée de la prophylaxie doit correspondre à la détection de cellules anti-CD19/20/22 CAR T/copies de vecteurs viraux dans le sérum ou à des preuves continues d'aplasie des cellules B telles que des taux réduits d'immunoglobuline intraveineuse (IVIG). Aucune prophylaxie antivirale n'est indiquée en cas de positivité de l'hépatite C avec PCR négative
• Patients ayant des antécédents de pathologies du SNC cliniquement pertinentes telles que l'épilepsie, les troubles convulsifs, la parésie, l'aphasie, les maladies cérébrovasculaires non contrôlées, les lésions cérébrales graves, la démence et la maladie de Parkinson
• Antécédents de maladie auto-immune (c.-à-d. polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé) nécessitant un traitement immunosuppresseur dans les 6 mois
• Vaccins vivants administrés dans les 28 jours précédant la chimiothérapie lymphodéplétive