Células modificadas genéticamente (células T CAR anti-CD19/CD20/CD22) para el tratamiento de neoplasias malignas linfoides recidivantes o refractarias

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben tener linfoma no Hodgkin en recaída o refractario con lesiones ≤ 5 cm, linfomas indolentes, leucemia linfocítica crónica sin transformación de Richter o leucemia prolinfocítica B (cohorte A) o leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica con transformación de Richter, no Linfoma de Hodgkin con lesiones > 5 cm y/o linfoma linfoblástico, o linfoma no Hodgkin con células de linfoma circulantes (cohorte B). Los sujetos deben haber sido tratados con al menos dos líneas de terapia. La enfermedad debe haber progresado después del último régimen o no haber logrado la remisión completa con el último régimen. B-PLL se define como tener más del 55% de prolinfocitos en la sangre periférica
• Sujetos con LLC recidivante/refractaria después de al menos 2 líneas previas de terapia adecuada y deben haber recibido previamente un inhibidor de BTK aprobado y venetoclax
• Sujetos con linfoma de células B de alto grado refractario que recaen dentro de los 12 meses posteriores al trasplante autólogo de células madre
• Sujetos con leucemia prolinfocítica B recidivante/refractaria que recibieron al menos 1 o 2 líneas previas de terapia adecuada y que fracasaron o no son elegibles para un alotrasplante de células madre
• Sujetos con leucemia linfoblástica aguda B recidivante/resistente al tratamiento que recibieron al menos 2 líneas previas de terapia apropiada o que fracasaron o no son elegibles para un alotrasplante de células madre.
• La malignidad linfoide del paciente debe ser positiva para CD19 y/o CD20 y/o CD22, ya sea por inmunohistoquímica o análisis de citometría de flujo en la última biopsia disponible o sangre periférica para enfermedad circulante.
• Los pacientes que recibieron blinatumomab o inotuzumab son elegibles.
• Edad >= 18 años
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2. Para pacientes < 16 años, Performance Score Lansky >= 50
• Bilirrubina total =< 1,5 veces el límite superior institucional de la normalidad
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) = < 3 X límite superior institucional de la normalidad
• Alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 X límite superior institucional de la normalidad
• Aclaramiento de creatinina mayor o igual a 50 ml/min calculado por la fórmula de Cockcroft - Gault
• Los sujetos deben tener una función pulmonar adecuada definida como pulsioximetría >= 92 % con aire ambiente
• Los sujetos deben tener una función cardíaca adecuada definida como fracción de eyección del ventrículo izquierdo >= 40 % en el ecocardiograma más reciente
• Recuento absoluto de linfocitos > 100/uL
• Los sujetos (o tutores legales) deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un método anticonceptivo con una tasa de falla de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después del Anti-CD19/20/22 Infusión de células CAR-T
• Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (< 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero). ). Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de < 1% por año incluyen ligadura de trompas bilateral, esterilización masculina, anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y dispositivos intrauterinos de cobre.
• La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
• Para hombres: acuerdo de permanecer abstinente (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas, y acuerdo de abstenerse de donar esperma
• Con parejas femeninas en edad fértil, los hombres deben permanecer en abstinencia o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que juntos resulten en una tasa de fracaso de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después del Anti-CD19/20 /22 Infusión de células CAR-T. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período
• Con parejas femeninas embarazadas, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la infusión de células CAR-T anti-CD19 humanas para evitar una posible exposición embrionaria o fetal. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

Criterio de exclusión:

• Trasplante autólogo dentro de las 6 semanas de la infusión planificada de células CAR-T
• Trasplante alogénico de células madre o infusión de linfocitos de donante dentro de los 2 meses posteriores a la infusión planificada de células CAR-T y los pacientes deben estar sin agentes inmunosupresores. Se excluirán los pacientes con vacunas vivas administradas 28 días antes de la quimioterapia de eliminación de linfocitos (LD).
• Enfermedad activa de injerto contra huésped
• Sistema nervioso central activo o afectación meníngea por linfoma o leucemia. Los sujetos con metástasis cerebrales/enfermedad del sistema nervioso central (SNC) no tratados serán excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo. Los pacientes con antecedentes de afectación del SNC o meníngea deben estar en remisión documentada mediante evaluación del LCR y resonancia magnética nuclear (RMN) con contraste durante al menos 90 días antes del registro.
• Neoplasia maligna activa, que no sea cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ (p. ej., cuello uterino, vejiga, mama). Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo (p.

Cáncer de próstata con puntaje de Gleason bajo)

• Debe haber transcurrido un mínimo de 28 días entre el tratamiento previo con los agentes en investigación y el día de la recolección de linfocitos.
• Los pacientes seropositivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) están permitidos, sin embargo, deben recibir una terapia antirretroviral efectiva con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción para ser elegibles para este ensayo.
• Sujetos con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, anomalías pulmonares o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas o lactantes están excluidas de este estudio porque la terapia con células CAR-T puede estar asociada con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa. Debido a que existe un riesgo desconocido, pero potencial, de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con células CAR-T, se debe interrumpir la lactancia. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Evidencia de mielodisplasia o anormalidad citogenética indicativa de mielodisplasia en cualquier biopsia de médula ósea antes del inicio de la terapia
• Los pacientes con un anticuerpo central o antígeno de superficie de hepatitis B positivos tienen un alto riesgo de reacción al virus de la hepatitis B (VHB) y requerirán profilaxis con entecavir/tenofivir o monitorización PCR de hepatitis B (Hep B) en serie bajo la dirección de un especialista en enfermedades infecciosas. Duración de la profilaxis para que corresponda con la detección de células T CAR anti-CD19/20/22/copias del vector viral en suero o evidencia continua de aplasia de células B, como niveles reducidos de terapia de inmunoglobulina intravenosa (IGIV). No está indicada profilaxis antiviral con positividad para hepatitis C con PCR negativa
• Pacientes con antecedentes de patología del SNC clínicamente relevante, como epilepsia, trastornos convulsivos, paresia, afasia, enfermedad cerebrovascular no controlada, lesiones cerebrales graves, demencia y enfermedad de Parkinson.
• Antecedentes de enfermedad autoinmune (es decir, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico) con requerimiento de medicación inmunosupresora dentro de los 6 meses
• Vacunas vivas administradas en los 28 días previos a la quimioterapia de depleción de linfocitos