Генетически модифицированные клетки (анти-CD19/CD20/CD22 CAR Т-клетки) для лечения рецидивирующих или рефрактерных лимфоидных злокачественных новообразований

Критерии включения:

• Субъекты должны иметь рецидивирующую или рефрактерную неходжкинскую лимфому с поражением < 5 см, индолентные лимфомы, хронический лимфолейкоз без трансформации Рихтера, или В-пролимфоцитарный лейкоз (группа А), или острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз с трансформацией Рихтера, не- Лимфома Ходжкина с поражениями > 5 см и/или лимфобластная лимфома, или неходжкинская лимфома с циркулирующими клетками лимфомы (группа B). Субъекты должны пройти как минимум две линии терапии. Заболевание должно либо прогрессировать после последней схемы лечения, либо быть не в состоянии достичь полной ремиссии при последней схеме лечения. B-PLL определяется как наличие более 55% пролимфоцитов в периферической крови.
• Субъекты с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ после как минимум 2 предшествующих линий соответствующей терапии, которые должны были предварительно получить утвержденный ингибитор БТК и венетоклакс.
• Субъекты с рефрактерной В-клеточной лимфомой высокой степени злокачественности, у которых рецидив в течение 12 месяцев после трансплантации аутологичных стволовых клеток
• Субъекты с рецидивирующим/рефрактерным В-пролимфоцитарным лейкозом, получившие по крайней мере 1-2 предшествующие линии соответствующей терапии и не имеющие успеха или не подходящие для аллогенной трансплантации стволовых клеток
• Субъекты с рецидивирующим/рефрактерным острым B-лимфобластным лейкозом, получившие по крайней мере 2 предшествующие линии соответствующей терапии или не имеющие успеха или не подходящие для аллогенной трансплантации стволовых клеток.
• Лимфоидное злокачественное новообразование пациента должно быть положительным на CD19 и/или CD20 и/или CD22 либо с помощью иммуногистохимии, либо с помощью анализа проточной цитометрии последней доступной биопсии или периферической крови на циркулирующее заболевание.
• Пациенты, получавшие блинатумомаб или инотузумаб, имеют право на участие.
• Возраст >= 18 лет
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2. Для пациентов < 16 лет оценка эффективности по Лански > = 50
• Общий билирубин = <1,5 раза выше установленного верхнего предела нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) = < 3 X установленный верхний предел нормы
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) (глутамат-пируват-трансаминаза сыворотки [SGPT]) = < 3 X установленный верхний предел нормы
• Клиренс креатинина больше или равен 50 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта.
• Субъекты должны иметь адекватную легочную функцию, определяемую пульсоксиметрией >= 92% на комнатном воздухе.
• Субъекты должны иметь адекватную сердечную функцию, определяемую как фракция выброса левого желудочка> = 40% на самой последней эхокардиограмме.
• Абсолютное количество лимфоцитов > 100/мкл
• Субъекты (или законные опекуны) должны иметь возможность понимать и быть готовы подписать письменный документ об информированном согласии
• Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать метод контрацепции с частотой неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 6 месяцев после анти-CD19/20/22. Инфузия CAR-T-клеток
• Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (менее 12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матки). ). Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали.
• Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстинентный синдром не являются приемлемыми методами контрацепции.
• Для мужчин: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать меры контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства спермы.
• С партнершами-женщинами, способными к деторождению, мужчины должны воздерживаться от половых контактов или использовать презерватив в сочетании с дополнительным методом контрацепции, что в совокупности приводит к частоте неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 6 месяцев после анти-CD19/20. /22 Инфузия CAR-T-клеток. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период.
• С беременными женщинами-партнерами мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив в течение периода лечения и в течение как минимум 6 месяцев после инфузии человеческих анти-CD19 CAR-T-клеток, чтобы избежать потенциального воздействия на эмбрион или плод. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

Критерий исключения:

• Аутологичная трансплантация в течение 6 недель после запланированной инфузии CAR-T-клеток
• Аллогенная трансплантация стволовых клеток или инфузия донорских лимфоцитов в течение 2 месяцев после запланированной инфузии CAR-T-клеток, и пациенты должны отказаться от иммунодепрессантов. Пациенты с живыми вакцинами, введенными за 28 дней до химиотерапии лимфодеплеции (LD), будут исключены.
• Активная реакция «трансплантат против хозяина»
• Активное поражение центральной нервной системы или мозговых оболочек лимфомой или лейкемией. Субъекты с нелеченными метастазами в головной мозг/заболеваниями центральной нервной системы (ЦНС) будут исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений. Пациенты с поражением ЦНС или мозговых оболочек в анамнезе должны находиться в стадии ремиссии, подтвержденной оценкой спинномозговой жидкости и магнитно-резонансной томографией (МРТ) с контрастным усилением в течение как минимум 90 дней до регистрации.
• Активное злокачественное новообразование, отличное от немеланомного рака кожи или карциномы in situ (например, шейки матки, мочевого пузыря, молочной железы). Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании (например,

Рак предстательной железы с низким баллом Глисона)

• Между предшествующим лечением исследуемым агентом(ами) и днем ​​сбора лимфоцитов должно пройти не менее 28 дней.
• Допускаются серопозитивные пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), однако они должны получать эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев после включения, чтобы иметь право на участие в этом исследовании.
• Субъекты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, легочные аномалии или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные или кормящие женщины исключены из этого исследования, поскольку терапия CAR-T-клетками может быть связана с потенциальными тератогенными или абортивными эффектами. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери CAR-T-клетками, грудное вскармливание следует прекратить. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Признаки миелодисплазии или цитогенетических аномалий, указывающих на миелодисплазию, при любой биопсии костного мозга до начала терапии
• Пациенты с положительным тестом на ядерное антитело гепатита В или поверхностный антиген имеют высокий риск реакции на вирус гепатита В (ВГВ), и им потребуется профилактика энтекавиром/тенофивиром или серийный ПЦР-мониторинг гепатита В (геп В) по указанию специалиста по инфекционным заболеваниям. Продолжительность профилактики должна соответствовать обнаружению анти-CD19/20/22 CAR Т-клеток/копий вирусного вектора в сыворотке или сохраняющимся признакам В-клеточной аплазии, таким как снижение уровня внутривенной терапии иммуноглобулином (ВВИГ). Противовирусная профилактика не показана при положительном результате теста на гепатит С с отрицательным результатом ПЦР.
• Пациенты с клинически значимой патологией ЦНС в анамнезе, такой как эпилепсия, судорожные расстройства, парезы, афазия, неконтролируемые цереброваскулярные заболевания, тяжелые черепно-мозговые травмы, деменция и болезнь Паркинсона.
• История аутоиммунного заболевания (т. ревматоидный артрит, системная красная волчанка) с необходимостью иммунодепрессантов в течение 6 месяцев
• Живые вакцины вводили за 28 дней до лимфодеплетирующей химиотерапии.