Gentechnisch veränderte Zellen (Anti-CD19/CD20/CD22-CAR-T-Zellen) zur Behandlung von rezidivierten oder refraktären lymphatischen Malignomen

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen ein rezidiviertes oder refraktäres Non-Hodgkin-Lymphom mit Läsionen < 5 cm, indolente Lymphome, chronische lymphatische Leukämie ohne Richter-Transformation oder B-prolymphozytische Leukämie (Kohorte A) oder akute lymphatische Leukämie, chronische lymphatische Leukämie mit Richter-Transformation, nicht- Hodgkin-Lymphom mit Läsionen > 5 cm und/oder lymphoblastischem Lymphom oder Non-Hodgkin-Lymphom mit zirkulierenden Lymphomzellen (Kohorte B). Die Probanden müssen mit mindestens zwei Therapielinien behandelt worden sein. Die Krankheit muss nach der letzten Therapie entweder fortgeschritten sein oder es konnte mit der letzten Therapie keine vollständige Remission erreicht werden. B-PLL ist definiert als ein Prolymphozyten-Anteil im peripheren Blut von mehr als 55 %
• Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL nach mindestens 2 vorherigen geeigneten Therapielinien und müssen zuvor einen zugelassenen BTK-Hemmer und Venetoclax erhalten haben
• Patienten mit refraktärem hochgradigem B-Zell-Lymphom, die innerhalb von 12 Monaten nach der autologen Stammzelltransplantation einen Rückfall erleiden
• Patienten mit rezidivierter/refraktärer B-prolymphozytärer Leukämie, die zuvor mindestens 1–2 geeignete Therapielinien erhalten haben und bei denen eine allogene Stammzelltransplantation versagt hat oder die für eine allogene Stammzelltransplantation nicht in Frage kommen
• Patienten mit rezidivierter/refraktärer akuter B-lymphoblastischer Leukämie, die zuvor mindestens zwei geeignete Therapielinien erhalten haben oder bei denen eine allogene Stammzelltransplantation versagt hat oder die für eine allogene Stammzelltransplantation nicht in Frage kommen.
• Die lymphoide Malignität des Patienten muss positiv für CD19 und/oder CD20 und/oder CD22 sein, entweder durch immunhistochemische oder durchflusszytometrische Analyse der letzten verfügbaren Biopsie oder peripheres Blut auf zirkulierende Erkrankungen.
• Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die Blinatumomab oder Inotuzumab erhalten haben.
• Alter >= 18 Jahre
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2. Für Patienten < 16 Jahre: Leistungsbewertung Lansky >= 50
• Gesamtbilirubin =< 1,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Aspartataminotransferase (AST) (Serumglutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT]) =< 3 X institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) =< 3-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin-Clearance größer oder gleich 50 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel
• Die Probanden müssen über eine ausreichende Lungenfunktion verfügen, definiert als Pulsoximetrie >= 92 % der Raumluft
• Die Probanden müssen über eine ausreichende Herzfunktion verfügen, definiert als linksventrikuläre Ejektionsfraktion >= 40 % im letzten Echokardiogramm
• Absolute Lymphozytenzahl > 100/µL
• Die Probanden (oder Erziehungsberechtigten) müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen
• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Abstinenz (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder zur Anwendung einer Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der Anti-CD19/20/22 CAR-T-Zellinfusion
• Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarcheal ist, noch keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (< 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne identifizierte Ursache außer der Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat ). Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, männliche Sterilisation, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare
• Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
• Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) bzw. zur Anwendung von Verhütungsmaßnahmen und Zustimmung zum Verzicht auf Samenspenden
• Bei Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen Männer abstinent bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden, was zusammengenommen zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der Anti-CD19/20 führt /22 CAR-T-Zell-Infusion. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten
• Bei schwangeren Partnerinnen müssen Männer während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der Infusion menschlicher Anti-CD19-CAR-T-Zellen abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine mögliche embryonale oder fetale Exposition zu vermeiden. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

Ausschlusskriterien:

• Autologe Transplantation innerhalb von 6 Wochen nach der geplanten CAR-T-Zell-Infusion
• Allogene Stammzelltransplantation oder Spender-Lymphozyten-Infusion innerhalb von 2 Monaten nach der geplanten CAR-T-Zell-Infusion und die Patienten müssen keine Immunsuppressiva mehr einnehmen. Patienten mit Lebendimpfstoffen, denen 28 Tage vor der Chemotherapie mit Lymphodepletion (LD) verabreicht wurde, werden ausgeschlossen
• Aktive Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit
• Aktives zentrales Nervensystem oder meningeale Beteiligung durch Lymphom oder Leukämie. Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen/Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) werden von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Beurteilung neurologischer und anderer unerwünschter Ereignisse erschweren würde. Patienten mit einer Vorgeschichte einer ZNS- oder meningealen Beteiligung müssen sich vor der Registrierung mindestens 90 Tage lang in einer dokumentierten Remission durch Liquoruntersuchung und kontrastmittelverstärkte Magnetresonanztomographie (MRT) befinden
• Aktive Malignität, außer nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Carcinoma in situ (z. B. Gebärmutterhals, Blase, Brust). Für diese Studie sind Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung geeignet, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen (z. B.

Prostatakrebs mit niedrigem Gleason-Score)

• Zwischen der vorherigen Behandlung mit Prüfpräparaten und dem Tag der Lymphozytenentnahme müssen mindestens 28 Tage vergangen sein
• Seropositive Patienten mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) sind zugelassen, müssen jedoch innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung eine wirksame antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast erhalten, um an dieser Studie teilnehmen zu können
• Probanden mit unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Lungenanomalien oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die CAR-T-Zelltherapie möglicherweise mit der Möglichkeit teratogener oder abtreibender Wirkungen verbunden ist. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen. Da nach der Behandlung der Mutter mit CAR-T-Zellen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Hinweise auf eine Myelodysplasie oder eine zytogenetische Anomalie, die auf eine Myelodysplasie hinweist, bei einer Knochenmarksbiopsie vor Beginn der Therapie
• Bei Patienten mit einem positiven Hepatitis-B-Kernantikörper oder Oberflächenantigen besteht ein hohes Risiko für eine Reaktion auf das Hepatitis-B-Virus (HBV) und sie benötigen eine Entecavir/Tenofivivir-Prophylaxe oder eine serielle Hepatitis-B-(Hep-B)-PCR-Überwachung auf Anweisung eines Spezialisten für Infektionskrankheiten. Dauer der Prophylaxe entsprechend dem Nachweis von Anti-CD19/20/22-CAR-T-Zellen/viralen Vektorkopien im Serum oder anhaltenden Anzeichen einer B-Zell-Aplasie, wie z. B. verringerten Spiegeln der intravenösen Immunglobulintherapie (IVIG). Bei Hepatitis-C-Positivität und negativer PCR ist keine antivirale Prophylaxe angezeigt
• Patienten mit klinisch relevanter ZNS-Pathologie in der Vorgeschichte wie Epilepsie, Anfallsleiden, Parese, Aphasie, unkontrollierter zerebrovaskulärer Erkrankung, schweren Hirnverletzungen, Demenz und Parkinson-Krankheit
• Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung (d. h. rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes) mit der Notwendigkeit einer immunsuppressiven Medikation innerhalb von 6 Monaten
• Lebendimpfstoffe werden 28 Tage vor der lymphodepletierenden Chemotherapie verabreicht