Células geneticamente modificadas (células T CAR anti-CD19/CD20/CD22) para o tratamento de neoplasias linfóides recidivantes ou refratárias

Critério de inclusão:

• Os indivíduos devem ter linfoma não Hodgkin recidivante ou refratário com lesões = < 5 cm, linfomas indolentes, leucemia linfocítica crônica sem transformação de Richter ou leucemia linfocítica B (Coorte A) ou leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica com transformação de Richter, não Linfoma de Hodgkin com lesões > 5 cm e/ou linfoma linfoblástico, ou linfoma não Hodgkin com células de linfoma circulantes (Coorte B). Os indivíduos devem ter sido tratados com pelo menos duas linhas de terapia. A doença deve ter progredido após o último esquema ou não ter obtido remissão completa com o último esquema. B-PLL é definido como tendo mais de 55% de prolinfócitos no sangue periférico
• Indivíduos com LLC recidivante/refratária após pelo menos 2 linhas anteriores de terapia apropriada e devem ter recebido anteriormente um inibidor de BTK aprovado e venetoclax
• Indivíduos com linfoma de células B de alto grau refratário que recidivam dentro de 12 meses após o transplante autólogo de células-tronco
• Indivíduos com leucemia B-prolinfocítica recidivante/refratária que receberam pelo menos 1-2 linhas anteriores de terapia apropriada e que falharam ou são inelegíveis para transplante alogênico de células-tronco
• Indivíduos com leucemia linfoblástica aguda recidivante/refratária que receberam pelo menos 2 linhas anteriores de terapia apropriada ou que falharam ou são inelegíveis para transplante alogênico de células-tronco.
• A malignidade linfoide do paciente deve ser positiva para CD19 e/ou CD20 e/ou CD22, seja por imuno-histoquímica ou análise de citometria de fluxo na última biópsia disponível ou sangue periférico para doença circulante.
• Os pacientes que receberam blinatumomabe ou inotuzumabe são elegíveis.
• Idade >= 18 anos
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2. Para pacientes < 16 anos, pontuação de desempenho Lansky >= 50
• Bilirrubina total = < 1,5 vezes o limite superior institucional do normal
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) = < 3 X limite superior institucional do normal
• Alanina aminotransferase (ALT) (sérica glutamato piruvato transaminase [SGPT]) = < 3 X limite superior institucional do normal
• Depuração de creatinina maior ou igual a 50 ml/min calculada pela fórmula Cockcroft-Gault
• Os indivíduos devem ter função pulmonar adequada, definida como oximetria de pulso >= 92% em ar ambiente
• Os indivíduos devem ter função cardíaca adequada, definida como fração de ejeção do ventrículo esquerdo >= 40% no ecocardiograma mais recente
• Contagem absoluta de linfócitos > 100/uL
• Os sujeitos (ou responsáveis ​​legais) devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar um método contraceptivo com uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após o Anti-CD19/20/22 Infusão de células CAR-T
• Uma mulher é considerada em idade fértil se ela está na pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (< 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero ). Exemplos de métodos anticoncepcionais com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral de trompas, esterilização masculina, anticoncepcionais hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre
• A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
• Para os homens: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar medidas contraceptivas e concordância em abster-se de doar esperma
• Com parceiras com potencial para engravidar, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo mais um método contraceptivo adicional que juntos resultem em uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após o Anti-CD19/20 /22 Infusão de células CAR-T. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período
• Com parceiras grávidas, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a infusão de células CAR-T anti-CD19 humanas para evitar possível exposição embrionária ou fetal. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

Critério de exclusão:

• Transplante autólogo dentro de 6 semanas após a infusão planejada de células CAR-T
• Transplante alogênico de células-tronco ou infusão de linfócitos do doador dentro de 2 meses após a infusão planejada de células CAR-T e os pacientes devem estar sem agentes imunossupressores. Pacientes com vacinas vivas administradas 28 dias antes da quimioterapia de linfodepleção (LD) serão excluídos
• Doença ativa do enxerto contra o hospedeiro
• Sistema nervoso central ativo ou envolvimento meníngeo por linfoma ou leucemia. Indivíduos com metástases cerebrais não tratadas/doença do sistema nervoso central (SNC) serão excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos. Pacientes com história de envolvimento do SNC ou meníngeo devem estar em remissão documentada por avaliação do LCR e ressonância magnética (RM) com contraste por pelo menos 90 dias antes do registro
• Malignidade ativa, exceto câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ (por exemplo, colo do útero, bexiga, mama). Pacientes com malignidade prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo (por exemplo,

Câncer de próstata com baixo escore de Gleason)

• Um mínimo de 28 dias deve ter decorrido entre o tratamento anterior com agente(s) experimental(is) e o dia da coleta de linfócitos
• Pacientes soropositivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) são permitidos, no entanto, devem estar em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses após a inscrição para serem elegíveis para este estudo
• Indivíduos com doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não se limitando a infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, anormalidades pulmonares ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas deste estudo porque a terapia com células CAR-T pode estar associada ao potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com células CAR-T, a amamentação deve ser descontinuada. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Evidência de mielodisplasia ou anormalidade citogenética indicativa de mielodisplasia em qualquer biópsia de medula óssea antes do início da terapia
• Pacientes com anticorpo core positivo para hepatite B ou antígeno de superfície têm alto risco de reação ao vírus da hepatite B (HBV) e precisarão de profilaxia com entecavir/tenofivir ou monitoramento PCR serial para hepatite B (Hep B) sob orientação de um especialista em doenças infecciosas. Duração da profilaxia para corresponder à detecção de células T CAR anti-CD19/20/22/cópias de vetor viral no soro ou evidência contínua de aplasia de células B, como níveis reduzidos de terapia de imunoglobulina intravenosa (IVIG). Nenhuma profilaxia antiviral é indicada com positividade para hepatite C com PCR negativo
• Pacientes com histórico de patologia do SNC clinicamente relevante, como epilepsia, distúrbios convulsivos, paresia, afasia, doença cerebrovascular descontrolada, lesões cerebrais graves, demência e doença de Parkinson
• Histórico de doença autoimune (ou seja, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico) com necessidade de medicação imunossupressora em 6 meses
• Vacinas vivas administradas 28 dias antes da quimioterapia linfodepletora