Cellule geneticamente modificate (cellule CAR-T anti-CD19/CD20/CD22) per il trattamento di neoplasie linfoidi recidivanti o refrattarie

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono avere un linfoma non-Hodgkin recidivato o refrattario con lesioni =< 5 cm, linfomi indolenti, leucemia linfocitica cronica senza trasformazione di Richter o leucemia prolinfocitica B (Coorte A) o leucemia linfoblastica acuta, leucemia linfocitica cronica con trasformazione di Richter, Linfoma di Hodgkin con lesioni > 5 cm e/o linfoma linfoblastico o linfoma non Hodgkin con cellule di linfoma circolanti (Coorte B). I soggetti devono essere stati trattati con almeno due linee di terapia. La malattia deve essere progredita dopo l'ultimo regime o presentare un fallimento nel raggiungere la remissione completa con l'ultimo regime. B-PLL è definito come avere più del 55% di prolinfociti nel sangue periferico
• Soggetti con LLC recidivante/refrattaria dopo almeno 2 linee precedenti di terapia appropriata e devono aver ricevuto in precedenza un inibitore BTK approvato e venetoclax
• Soggetti con linfoma a cellule B di alto grado refrattario che recidivano entro 12 mesi dal trapianto autologo di cellule staminali
• Soggetti con leucemia prolinfocitica B recidivata/refrattaria che hanno ricevuto almeno 1-2 linee precedenti di terapia appropriata e che hanno fallito o non sono idonei al trapianto di cellule staminali allogeniche
• - Soggetti con leucemia linfoblastica B acuta recidivante/refrattaria che hanno ricevuto almeno 2 precedenti linee di terapia appropriata o che hanno fallito o non sono idonei al trapianto allogenico di cellule staminali.
• La neoplasia linfoide del paziente deve essere positiva per CD19 e/o CD20 e/o CD22, mediante immunoistochimica o analisi di citometria a flusso sull'ultima biopsia disponibile o sangue periferico per malattia circolante.
• Sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto blinatumomab o inotuzumab.
• Età >= 18 anni
• Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2. Per i pazienti < 16 anni, Punteggio delle prestazioni Lansky >= 50
• Bilirubina totale = < 1,5 volte il limite superiore istituzionale del normale
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT]) = < 3 X limite superiore istituzionale del normale
• Alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3 X limite superiore istituzionale del normale
• Clearance della creatinina maggiore o uguale a 50 ml/min calcolata con la formula di Cockcroft - Gault
• I soggetti devono avere un'adeguata funzionalità polmonare definita come pulsossimetria >= 92% in aria ambiente
• I soggetti devono avere una funzione cardiaca adeguata definita come frazione di eiezione ventricolare sinistra >= 40% nell'ecocardiogramma più recente
• Conta linfocitaria assoluta > 100/uL
• I soggetti (o tutori legali) devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Per le donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un metodo contraccettivo con un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'Anti-CD19/20/22 Infusione di cellule CAR-T
• Una donna è considerata in età fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (< 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (rimozione delle ovaie e/o dell'utero ). Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono legatura bilaterale delle tube, sterilizzazione maschile, contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini in rame
• L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, metodi sintotermici o postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
• Per gli uomini: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive e accordo ad astenersi dalla donazione di sperma
• Con le partner di sesso femminile in età fertile, gli uomini devono mantenere l'astinenza o utilizzare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme determinano un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'Anti-CD19/20 /22 Infusione di cellule CAR-T. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo
• Con le partner donne in gravidanza, gli uomini devono mantenere l'astinenza o usare il preservativo durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'infusione di cellule CAR-T umane anti-CD19 per evitare una potenziale esposizione embrionale o fetale. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

Criteri di esclusione:

• Trapianto autologo entro 6 settimane dalla prevista infusione di cellule CAR-T
• Trapianto di cellule staminali allogeniche o infusione di linfociti del donatore entro 2 mesi dall'infusione di cellule CAR-T pianificata e i pazienti devono essere sospesi dagli agenti immunosoppressori. Saranno esclusi i pazienti con vaccini vivi somministrati 28 giorni prima della chemioterapia di linfodeplezione (LD).
• Malattia attiva del trapianto contro l'ospite
• Sistema nervoso centrale attivo o coinvolgimento meningeo da linfoma o leucemia. I soggetti con metastasi cerebrali/malattie del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate saranno esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che potrebbe confondere la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi. I pazienti con una storia di coinvolgimento del sistema nervoso centrale o meningeo devono essere in una remissione documentata mediante valutazione del liquido cerebrospinale e risonanza magnetica (MRI) con mezzo di contrasto per almeno 90 giorni prima della registrazione
• Tumore maligno attivo, diverso dal cancro della pelle non melanoma o dal carcinoma in situ (ad esempio cervice, vescica, seno). I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio (ad es.

Cancro alla prostata con punteggio di Gleason basso)

• Devono essere trascorsi almeno 28 giorni tra il trattamento precedente con uno o più agenti sperimentali e il giorno della raccolta dei linfociti
• I pazienti sieropositivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono ammessi, tuttavia devono essere in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi dall'arruolamento per essere ammessi a questo studio
• Soggetti con malattie intercorrenti non controllate inclusi, ma non limitati a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, anomalie polmonari o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza o in allattamento sono escluse da questo studio perché la terapia con cellule CAR-T può essere associata al potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo. Poiché esiste un rischio sconosciuto, ma potenziale, di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con cellule CAR-T, l'allattamento al seno deve essere interrotto. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• Evidenza di mielodisplasia o anomalia citogenetica indicativa di mielodisplasia su qualsiasi biopsia del midollo osseo prima dell'inizio della terapia
• I pazienti con un anticorpo core o un antigene di superficie dell'epatite B positivi sono ad alto rischio di reazione del virus dell'epatite B (HBV) e richiederanno la profilassi con entecavir/tenofivir o il monitoraggio seriale della PCR dell'epatite B (Hep B) sotto la direzione di uno specialista in malattie infettive. La durata della profilassi deve corrispondere al rilevamento di cellule CAR T anti-CD19/20/22/copie del vettore virale nel siero o alla continua evidenza di aplasia delle cellule B come livelli ridotti di terapia immunoglobulinica per via endovenosa (IVIG). Nessuna profilassi antivirale è indicata con positività all'epatite C con PCR negativa
• Pazienti con anamnesi di patologia del SNC clinicamente rilevante come epilessia, disturbi convulsivi, paresi, afasia, malattia cerebrovascolare incontrollata, gravi lesioni cerebrali, demenza e morbo di Parkinson
• Storia di malattia autoimmune (es. artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico) con necessità di terapia immunosoppressiva entro 6 mesi
• Vaccini vivi somministrati nei 28 giorni precedenti alla chemioterapia linfodepletiva