用于治疗复发或难治性淋巴恶性肿瘤的基因工程细胞（抗 CD19/CD20/CD22 CAR T 细胞）

纳入标准：

• 受试者必须患有复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤，病灶 =< 5 cm，惰性淋巴瘤，无里氏转化的慢性淋巴细胞白血病，或 B-幼淋巴细胞白血病（队列 A）或急性淋巴细胞白血病，具有里氏转化的慢性淋巴细胞白血病，非病灶 > 5 cm 的霍奇金淋巴瘤和/或淋巴母细胞淋巴瘤，或具有循环淋巴瘤细胞的非霍奇金淋巴瘤（队列 B）。 受试者必须接受过至少两条线的治疗。 疾病必须在最后一个方案后出现进展，或者未能通过最后一个方案实现完全缓解。 B-PLL 定义为外周血中幼淋巴细胞大于 55%
• 在至少 2 线适当治疗后患有复发/难治性 CLL 的受试者，并且之前必须接受过批准的 BTK 抑制剂和维奈托克
• 自体干细胞移植后 12 个月内复发的难治性高级别 B 细胞淋巴瘤受试者
• 患有复发/难治性 B-幼淋巴细胞白血病的受试者，他们至少接受过 1-2 次适当的治疗并且失败或不符合同种异体干细胞移植的条件
• 患有复发/难治性急性 B 淋巴细胞白血病且接受过至少 2 线适当治疗或失败或不符合同种异体干细胞移植资格的受试者。
• 患者的淋巴系统恶性肿瘤必须通过免疫组织化学或流式细胞术分析对最后一次可用的活检或循环疾病的外周血进行 CD19 和/或 CD20 和/或 CD22 阳性。
• 接受 blinatumomab 或 inotuzumab 治疗的患者符合条件。
• 年龄 >= 18 岁
• 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 =< 2。对于 < 16 岁的患者，Lansky 体能评分 >= 50
• 总胆红素 =< 机构正常上限的 1.5 倍
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）=< 3 X 机构正常上限
• 丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 X 机构正常上限
• 通过 Cockcroft - Gault 公式计算的肌酐清除率大于或等于 50 毫升/分钟
• 受试者必须具有足够的肺功能，定义为室内空气中的脉搏血氧饱和度 >= 92%
• 受试者必须具有足够的心脏功能，定义为最近的超声心动图中左心室射血分数 >= 40%
• 淋巴细胞绝对计数 > 100/uL
• 受试者（或法定监护人）必须有能力理解并愿意签署书面知情同意书
• 对于有生育能力的女性：同意在治疗期间和抗 CD19/20/22 治疗后至少 6 个月内保持禁欲（避免异性性交）或使用每年失败率 < 1% 的避孕方法CAR-T细胞输注
• 如果一名妇女处于月经初潮，未达到绝经后状态（< 连续闭经 12 个月，除绝经外没有其他明确原因），并且未接受手术绝育（切除卵巢和/或子宫），则该妇女被认为具有生育潜力). 每年失败率<1%的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器
• 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
• 对于男性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕措施，并同意不捐精
• 对于有生育潜力的女性伴侣，男性必须保持禁欲或使用避孕套加其他避孕方法，在治疗期间和抗 CD19/20 治疗后至少 6 个月内，每年的失败率 < 1% /22 CAR-T 细胞输注。 男性必须避免在同一时期捐献精子
• 对于怀孕的女性伴侣，男性必须在治疗期间和人类抗 CD19 CAR-T 细胞输注后至少 6 个月内保持禁欲或使用避孕套，以避免潜在的胚胎或胎儿暴露。 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。

排除标准：

• 在计划的 CAR-T 细胞输注后 6 周内进行自体移植
• 在计划的 CAR-T 细胞输注后 2 个月内进行同种异体干细胞移植或供体淋巴细胞输注，并且患者必须停用免疫抑制剂。 在淋巴细胞清除 (LD) 化疗前 28 天接种过活疫苗的患者将被排除在外
• 活动性移植物抗宿主病
• 淋巴瘤或白血病导致中枢神经系统活跃或脑膜受累。 患有未经治疗的脑转移/中枢神经系统 (CNS) 疾病的受试者将被排除在该临床试验之外，因为他们的预后不佳，并且因为他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆神经系统和其他不良事件的评估。 有中枢神经系统或脑膜受累病史的患者必须在注册前至少 90 天通过 CSF 评估和对比增强磁共振成像 (MRI) 成像记录缓解
• 活动性恶性肿瘤，非黑色素瘤皮肤癌或原位癌（例如宫颈癌、膀胱癌、乳腺癌）除外。 既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然病史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，符合本试验的条件（例如

低格里森评分前列腺癌）

• 在用研究药物进行的先前治疗与淋巴细胞收集之日之间必须至少间隔 28 天
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性患者是允许的，但必须在入组后 6 个月内接受有效的抗逆转录病毒治疗且病毒载量无法检测，才有资格参加该试验
• 患有不受控制的并发疾病的受试者，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、肺部异常或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的依从性
• 孕妇或哺乳期妇女被排除在本研究之外，因为 CAR-T 细胞疗法可能与潜在的致畸或流产效应有关。 育龄妇女的血清妊娠试验必须呈阴性。 由于母体接受 CAR-T 细胞治疗后，哺乳婴儿继发不良事件的风险未知，但存在潜在风险，因此应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
• 治疗开始前任何骨髓活检显示骨髓增生异常或细胞遗传学异常表明骨髓增生异常的证据
• 乙型肝炎核心抗体或表面抗原阳性的患者发生乙型肝炎病毒 (HBV) 反应的风险很高，需要在传染病专家的指导下进行恩替卡韦/替诺非韦预防或连续乙型肝炎 (Hep B) PCR 监测。 预防持续时间与血清中检测到抗 CD19/20/22 CAR T 细胞/病毒载体拷贝或 B 细胞发育不全的持续证据（例如静脉内免疫球蛋白治疗 (IVIG) 水平降低）相对应。 丙型肝炎阳性和 PCR 阴性表明不需要进行抗病毒预防
• 有临床相关中枢神经系统病史的患者，如癫痫、癫痫发作、轻瘫、失语、不受控制的脑血管疾病、严重脑损伤、痴呆和帕金森病
• 自身免疫性疾病史（即 类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮）需要在 6 个月内服用免疫抑制药物
• 淋巴细胞清除化疗前 28 天接种活疫苗