Genetisk konstruerede celler (Anti-CD19/CD20/CD22 CAR T-celler) til behandling af recidiverende eller refraktære lymfoide maligniteter

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner skal have recidiverende eller refraktær non-Hodgkin-lymfom med læsioner =< 5 cm, indolente lymfomer, kronisk lymfatisk leukæmi uden Richters transformation eller B-prolymfocytisk leukæmi (kohorte A) eller akut lymfatisk leukæmi, kronisk lymfatisk leukæmi, transformation med Richter-leukæmi, non-'leukæmi Hodgkin lymfom med læsioner > 5 cm og/eller lymfoblastisk lymfom, eller non-Hodgkin lymfom med cirkulerende lymfomceller (kohorte B). Forsøgspersoner skal have været behandlet med mindst to behandlingslinjer. Sygdommen skal enten have udviklet sig efter den sidste kur eller vist, at den ikke har opnået fuldstændig remission med den sidste kur. B-PLL er defineret som at have mere end 55 % prolymfocytter i det perifere blod
• Personer med recidiverende/refraktær CLL efter mindst 2 tidligere linjer med passende behandling og skal tidligere have modtaget en godkendt BTK-hæmmer og venetoclax
• Personer med refraktært højgradigt B-celle lymfom, som får tilbagefald inden for 12 måneder efter autolog stamcelletransplantation
• Personer med recidiverende/refraktær B-prolymfocytisk leukæmi, som har modtaget mindst 1-2 tidligere linjer med passende behandling, og som har fejlet eller ikke er berettiget til allogen stamcelletransplantation
• Personer med recidiverende/refraktær akut B-lymfoblastisk leukæmi, som har modtaget mindst 2 tidligere linjer med passende behandling, eller som har fejlet eller ikke er berettiget til allogen stamcelletransplantation.
• Patientens lymfoide malignitet skal være positiv for CD19 og/eller CD20 og/eller CD22, enten ved immunhistokemi eller flowcytometrianalyse på den sidste tilgængelige biopsi eller perifert blod for cirkulerende sygdom.
• Patienter, der fik blinatumomab eller inotuzumab, er kvalificerede.
• Alder >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2. For patienter < 16 år, præstationsscore Lansky >= 50
• Total bilirubin =< 1,5 gange den institutionelle øvre normalgrænse
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) =< 3 X institutionel øvre normalgrænse
• Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3 X institutionel øvre normalgrænse
• Kreatininclearance mere end eller lig med 50 ml/min beregnet ved Cockcroft - Gault formlen
• Forsøgspersoner skal have tilstrækkelig lungefunktion som defineret som pulsoximetri >= 92 % på rumluft
• Forsøgspersoner skal have tilstrækkelig hjertefunktion som defineret som venstre ventrikel ejektionsfraktion >= 40 % i det seneste ekkokardiogram
• Absolut lymfocyttal > 100/uL
• Emner (eller juridiske værger) skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge en præventionsmetode med en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter Anti-CD19/20/22 CAR-T celle infusion
• En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (< 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder). ). Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle svangerskabsforebyggende midler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine anordninger af kobber.
• Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
• For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmidler og aftale om at afstå fra at donere sæd
• Med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom plus en ekstra præventionsmetode, der tilsammen resulterer i en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter Anti-CD19/20 /22 CAR-T celleinfusion. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode
• Med gravide kvindelige partnere skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom i behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter human anti-CD19 CAR-T celleinfusion for at undgå potentiel embryonal eller føtal eksponering. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

• Autolog transplantation inden for 6 uger efter planlagt CAR-T-celleinfusion
• Allogen stamcelletransplantation eller infusion af donorlymfocytter inden for 2 måneder efter planlagt CAR-T-celleinfusion, og patienterne skal være fri for immunsuppressive midler. Patienter med levende vacciner givet 28 dage før lymfodepletion (LD) kemoterapi vil blive udelukket
• Aktiv graft versus værtssygdom
• Aktivt centralnervesystem eller meningeal involvering af lymfom eller leukæmi. Forsøgspersoner med ubehandlede hjernemetastaser/sygdom i centralnervesystemet (CNS) vil blive udelukket fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger. Patienter med en historie med CNS eller meningeal involvering skal være i en dokumenteret remission ved CSF-evaluering og kontrastforstærket magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) i mindst 90 dage før registrering
• Aktiv malignitet, bortset fra ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ (f.eks. livmoderhals, blære, bryst). Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg (f.

Lav Gleason score prostatakræft)

• Der skal være gået mindst 28 dage mellem forudgående behandling med forsøgsmiddel(er) og dagen for lymfocytopsamling
• Human immundefekt virus (HIV)-seropositive patienter er tilladt, men skal være i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder efter tilmelding for at være berettiget til dette forsøg
• Personer med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, lungeabnormiteter eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide eller ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi CAR-T-celleterapi kan være forbundet med potentialet for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med CAR-T-celler, bør amning afbrydes. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Tegn på myelodysplasi eller cytogenetisk abnormitet, der tyder på myelodysplasi på enhver knoglemarvsbiopsi før påbegyndelse af behandlingen
• Patienter med et positivt hepatitis B-kerneantistof eller overfladeantigen har høj risiko for hepatitis B-virus (HBV)-reaktion og vil kræve entecavir/tenofivir-profylakse eller seriel hepatitis B (Hep B) PCR-monitorering efter anvisning af en infektionssygdomsspecialist. Varighed af profylakse, der svarer til påvisning af Anti-CD19/20/22 CAR T-celler/virale vektorkopier i serum eller fortsat tegn på B-celleaplasi, såsom reducerede niveauer af intravenøs immunoglobulinterapi (IVIG). Ingen antiviral profylakse er indiceret med hepatitis C positivitet med negativ PCR
• Patienter med en anamnese med klinisk relevant CNS-patologi såsom epilepsi, krampeanfald, pareser, afasi, ukontrolleret cerebrovaskulær sygdom, alvorlige hjerneskader, demens og Parkinsons sygdom
• Anamnese med autoimmun sygdom (dvs. reumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus) med behov for immunsuppressiv medicin inden for 6 måneder
• Levende vacciner givet 28 dage før lymfodepleterende kemoterapi