Genetycznie zmodyfikowane komórki (komórki T CAR anty-CD19/CD20/CD22) do leczenia nawrotowych lub opornych na leczenie nowotworów limfatycznych

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć nawracającego lub opornego na leczenie chłoniaka nieziarniczego ze zmianami ≤ 5 cm, chłoniaki o łagodnym przebiegu, przewlekłą białaczkę limfocytową bez transformacji Richtera lub białaczkę prolimfocytową B (kohorta A) lub ostrą białaczkę limfoblastyczną, przewlekłą białaczkę limfocytową z transformacją Richtera, Chłoniak Hodgkina ze zmianami > 5 cm i (lub) chłoniak limfoblastyczny lub chłoniak nieziarniczy z krążącymi komórkami chłoniaka (kohorta B). Pacjenci musieli być leczeni co najmniej dwiema liniami terapii. Choroba musiała albo postępować po ostatnim schemacie, albo wykazywać brak osiągnięcia całkowitej remisji przy ostatnim schemacie. B-PLL definiuje się jako posiadanie ponad 55% prolimfocytów we krwi obwodowej
• Osoby z nawracającą/oporną na leczenie PBL po co najmniej 2 wcześniejszych liniach odpowiedniej terapii, które wcześniej otrzymały zatwierdzony inhibitor BTK i wenetoklaks
• Osoby z opornym na leczenie chłoniakiem z komórek B o wysokim stopniu złośliwości, u których doszło do nawrotu w ciągu 12 miesięcy od autologicznego przeszczepu komórek macierzystych
• Osoby z nawracającą/oporną na leczenie białaczką prolimfocytową B, które otrzymały wcześniej co najmniej 1-2 linie odpowiedniej terapii i które zakończyły się niepowodzeniem lub nie kwalifikują się do allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych
• Osoby z nawracającą/oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną B, które otrzymały wcześniej co najmniej 2 linie odpowiedniej terapii lub które zakończyły się niepowodzeniem lub nie kwalifikują się do allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych.
• Nowotwór układu limfatycznego pacjenta musi być dodatni w kierunku CD19 i/lub CD20 i/lub CD22, co można stwierdzić za pomocą analizy immunohistochemicznej lub cytometrii przepływowej ostatniej dostępnej biopsji lub krwi obwodowej pod kątem choroby krążącej.
• Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali blinatumomab lub inotuzumab.
• Wiek >= 18 lat
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2. Dla pacjentów < 16 lat, punktacja Lansky'ego >= 50
• Bilirubina całkowita =< 1,5-krotność ustalonej w placówce górnej granicy normy
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) =< 3 x górna granica normy
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 3 x górna granica normy w placówce
• Klirens kreatyniny większy lub równy 50 ml/min obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność płuc, zdefiniowaną jako pulsoksymetria >= 92% w powietrzu pokojowym
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność serca, zdefiniowaną jako frakcja wyrzutowa lewej komory >= 40% w ostatnim badaniu echokardiograficznym
• Bezwzględna liczba limfocytów > 100/ul
• Osoby badane (lub opiekunowie prawni) muszą być w stanie zrozumieć dokument dotyczący pisemnej świadomej zgody i chcieć go podpisać
• Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie metody antykoncepcji o wskaźniku niepowodzeń < 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po anty-CD19/20/22 Infuzja komórek CAR-T
• Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (< 12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy ). Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne
• Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji
• Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz zgoda na powstrzymanie się od dawstwa nasienia
• W przypadku partnerek w wieku rozrodczym mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę oraz dodatkową metodę antykoncepcji, co razem skutkuje wskaźnikiem niepowodzeń wynoszącym < 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po anty-CD19/20 /22 Infuzja komórek CAR-T. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie
• W przypadku ciężarnych partnerek mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po infuzji ludzkich komórek CAR-T anty-CD19, aby uniknąć potencjalnego narażenia zarodka lub płodu. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

• Autologiczny przeszczep w ciągu 6 tygodni od planowanej infuzji komórek CAR-T
• Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub infuzja limfocytów dawcy w ciągu 2 miesięcy od planowanej infuzji komórek CAR-T, a pacjenci muszą być odstawieni od leków immunosupresyjnych. Pacjenci z żywymi szczepionkami podanymi 28 dni przed chemioterapią limfodeplecyjną (LD) zostaną wykluczeni
• Aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi
• Aktywny ośrodkowy układ nerwowy lub zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych przez chłoniaka lub białaczkę. Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu/chorobami ośrodkowego układu nerwowego (OUN) zostaną wykluczeni z tego badania klinicznego z powodu złego rokowania i często rozwijających się u nich postępujących dysfunkcji neurologicznych, które utrudniałyby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych. Pacjenci z zajęciem OUN lub opon mózgowych w wywiadzie muszą mieć udokumentowaną remisję na podstawie oceny płynu mózgowo-rdzeniowego i obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) ze wzmocnieniem kontrastowym przez co najmniej 90 dni przed rejestracją
• Aktywny nowotwór inny niż nieczerniakowy rak skóry lub rak in situ (np. szyjki macicy, pęcherza moczowego, piersi). Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, u których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu (np.

Niski wskaźnik Gleasona Rak prostaty)

• Musi upłynąć co najmniej 28 dni między wcześniejszym leczeniem badanym środkiem (środkami) a dniem pobrania limfocytów
• Pacjenci seropozytywni z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) są dopuszczeni, jednak muszą przejść skuteczną terapię przeciwretrowirusową z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy od włączenia, aby kwalifikować się do tego badania
• Osoby z niekontrolowaną współistniejącą chorobą, w tym między innymi trwającą lub aktywną infekcją, objawową zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną, zaburzeniami rytmu serca, zaburzeniami płuc lub chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią są wykluczone z tego badania, ponieważ terapia komórkami CAR-T może wiązać się z potencjalnym działaniem teratogennym lub poronnym. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki komórkami CAR-T, należy przerwać karmienie piersią. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Dowody mielodysplazji lub nieprawidłowości cytogenetycznych wskazujące na mielodysplazję w dowolnej biopsji szpiku kostnego przed rozpoczęciem leczenia
• Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał rdzeniowych lub antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B są narażeni na wysokie ryzyko wystąpienia reakcji wirusowej zapalenia wątroby typu B (HBV) i będą wymagać profilaktyki entekawirem/tenofiwirem lub seryjnego monitorowania PCR zapalenia wątroby typu B (Hep B) na polecenie specjalisty chorób zakaźnych. Czas trwania profilaktyki odpowiadający wykryciu kopii komórek T CAR/wektora wirusowego anty-CD19/20/22 w surowicy lub utrzymujących się objawów aplazji limfocytów B, takich jak zmniejszony poziom immunoglobuliny podawanej dożylnie (IVIG). Żadna profilaktyka przeciwwirusowa nie jest wskazana w przypadku pozytywnego wyniku WZW typu C z ujemnym wynikiem PCR
• Pacjenci z klinicznie istotnymi patologiami OUN w wywiadzie, takimi jak padaczka, napady padaczkowe, niedowład, afazja, niekontrolowana choroba naczyń mózgowych, ciężkie urazy mózgu, otępienie i choroba Parkinsona
• Historia chorób autoimmunologicznych (tj. reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy) z koniecznością podania leków immunosupresyjnych w ciągu 6 miesięcy
• Żywe szczepionki podane 28 dni przed chemioterapią limfodeplecyjną