Geneticky upravené buňky (anti-CD19/CD20/CD22 CAR T-buňky) pro léčbu recidivujících nebo refrakterních lymfoidních malignit

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí mít relabující nebo refrakterní non-Hodgkinův lymfom s lézemi =< 5 cm, indolentní lymfomy, chronickou lymfocytární leukémii bez Richterovy transformace nebo B-prolymfocytární leukémii (Kohorta A) nebo akutní lymfoblastickou leukémii, chronickou lymfocytární leukémii s non-Richterovou transformací Hodgkinův lymfom s lézemi > 5 cm a/nebo lymfoblastický lymfom nebo non-Hodgkinův lymfom s buňkami cirkulujícího lymfomu (Kohorta B). Subjekty musí být léčeny alespoň dvěma liniemi terapie. Onemocnění po posledním režimu buď progredovalo, nebo se projevilo selháním dosažení úplné remise s posledním režimem. B-PLL je definována jako obsahující více než 55 % prolymfocytů v periferní krvi
• Jedinci s relabující/refrakterní CLL po alespoň 2 předchozích liniích vhodné terapie a museli předtím dostávat schválený inhibitor BTK a venetoklax
• Subjekty s refrakterním B-buněčným lymfomem vysokého stupně, u kterých došlo k relapsu do 12 měsíců po autologní transplantaci kmenových buněk
• Jedinci s relabující/refrakterní B-prolymfocytární leukémií, kteří dostali alespoň 1-2 předchozí linie vhodné terapie a kteří selhali nebo nejsou způsobilí pro alogenní transplantaci kmenových buněk
• Jedinci s relabující/refrakterní akutní B-lymfoblastickou leukémií, kteří dostali alespoň 2 předchozí linie vhodné terapie nebo kteří selhali nebo nejsou vhodní pro alogenní transplantaci kmenových buněk.
• Pacientova lymfoidní malignita musí být pozitivní na CD19 a/nebo CD20 a/nebo CD22, buď imunohistochemickou analýzou nebo analýzou průtokovou cytometrií při poslední dostupné biopsii nebo periferní krvi na cirkulující onemocnění.
• Vhodné jsou pacienti, kteří dostávali blinatumomab nebo inotuzumab.
• Věk >= 18 let
• Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2. Pro pacienty < 16 let, výkonnostní skóre Lansky >= 50
• Celkový bilirubin =< 1,5násobek ústavní horní hranice normálu
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) =< 3 X institucionální horní hranice normálu
• Alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x institucionální horní hranice normálu
• Clearance kreatininu větší nebo rovna 50 ml/min vypočtená podle Cockcroftova - Gaultova vzorce
• Subjekty musí mít adekvátní plicní funkci definovanou jako pulzní oxymetrie >= 92 % na vzduchu v místnosti
• Subjekty musí mít adekvátní srdeční funkci definovanou jako ejekční frakce levé komory >= 40 % na posledním echokardiogramu
• Absolutní počet lymfocytů > 100/ul
• Subjekty (nebo zákonní zástupci) musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas
• Pro ženy ve fertilním věku: souhlas s tím, že zůstanou abstinují (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční metodu s mírou selhání < 1 % ročně během období léčby a alespoň 6 měsíců po aplikaci Anti-CD19/20/22 Infuze CAR-T buněk
• Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (< 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy ). Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepční přípravky, které inhibují ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.
• Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
• Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční opatření a souhlas zdržet se darování spermatu
• U partnerek ve fertilním věku musí muži zůstat abstinenti nebo používat kondom a další antikoncepční metodu, což společně vede k míře selhání < 1 % ročně během období léčby a po dobu nejméně 6 měsíců po aplikaci Anti-CD19/20 /22 Infuze CAR-T buněk. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu
• U těhotných partnerek musí muži zůstat abstinenti nebo používat kondom během léčebného období a nejméně 6 měsíců po infuzi lidských anti-CD19 CAR-T buněk, aby se zabránilo potenciální expozici embrya nebo plodu. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

• Autologní transplantace do 6 týdnů od plánované infuze CAR-T buněk
• Transplantace alogenních kmenových buněk nebo infuze dárcovských lymfocytů do 2 měsíců od plánované infuze buněk CAR-T a pacienti nesmí užívat imunosupresiva. Pacienti s živými vakcínami podanými 28 dní před chemoterapií s lymfodeplecí (LD) budou vyloučeni
• Aktivní reakce štěpu proti hostiteli
• Aktivní postižení centrálního nervového systému nebo meningeálních buněk lymfomem nebo leukémií. Subjekty s neléčenými mozkovými metastázami/onemocněním centrálního nervového systému (CNS) budou z tohoto klinického hodnocení vyloučeny kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často vyvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod. Pacienti s anamnézou CNS nebo meningeálního postižení musí být v remisi zdokumentované hodnocením CSF a zobrazováním pomocí kontrastní magnetické rezonance (MRI) alespoň 90 dní před registrací
• Aktivní malignita, jiná než nemelanomová rakovina kůže nebo karcinom in situ (např. děložního čípku, močového měchýře, prsu). Pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu, jsou způsobilí pro tuto studii (např.

Rakovina prostaty s nízkým Gleasonovým skóre)

• Mezi předchozí léčbou zkoumanou látkou (látkami) a dnem odběru lymfocytů musí uplynout minimálně 28 dní
• Pacienti se séropozitivním virem lidské imunodeficience (HIV) jsou přípustní, ale musí být na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou zátěží do 6 měsíců od zařazení, aby byli způsobilí pro tuto studii
• Subjekty s nekontrolovaným interkurentním onemocněním včetně, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii, plicní abnormality nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Těhotné nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože terapie CAR-T buňkami může být spojena s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky buňkami CAR-T, kojení by mělo být přerušeno. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Důkaz myelodysplazie nebo cytogenetické abnormality svědčící pro myelodysplazii na jakékoli biopsii kostní dřeně před zahájením léčby
• Pacienti s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B nebo povrchovým antigenem jsou vystaveni vysokému riziku reakce viru hepatitidy B (HBV) a budou vyžadovat profylaxi entekavirem/tenofivirem nebo sériové monitorování PCR hepatitidy B (Hep B) na pokyn specialisty na infekční onemocnění. Trvání profylaxe, které odpovídá detekci anti-CD19/20/22 CAR T buněk/kopií virového vektoru v séru nebo pokračujícím důkazům aplazie B-buněk, jako jsou snížené hladiny intravenózní imunoglobulinové terapie (IVIG). Při pozitivitě hepatitidy C s negativní PCR není indikována žádná antivirová profylaxe
• Pacienti s anamnézou klinicky relevantní patologie CNS, jako je epilepsie, záchvatové poruchy, paréza, afázie, nekontrolované cerebrovaskulární onemocnění, těžká poranění mozku, demence a Parkinsonova choroba
• Autoimunitní onemocnění v anamnéze (tj. revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes) s nutností imunosupresivní medikace do 6 měsíců
• Živé vakcíny podávané 28 dní před lymfodepleční chemoterapií