Genetisch gemanipuleerde cellen (anti-CD19/CD20/CD22 CAR T-cellen) voor de behandeling van recidiverende of refractaire lymfoïde maligniteiten

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen moeten recidiverend of refractair non-Hodgkin-lymfoom hebben met laesies < 5 cm, indolente lymfomen, chronische lymfatische leukemie zonder transformatie van Richter, of B-prolymfocytische leukemie (cohort A) of acute lymfatische leukemie, chronische lymfatische leukemie met transformatie van Richter, niet- Hodgkin-lymfoom met laesies > 5 cm en/of lymfoblastisch lymfoom of non-Hodgkin-lymfoom met circulerende lymfoomcellen (cohort B). Proefpersonen moeten zijn behandeld met ten minste twee therapielijnen. De ziekte moet ofwel gevorderd zijn na de laatste kuur of geen volledige remissie hebben bereikt met de laatste kuur. B-PLL wordt gedefinieerd als het hebben van meer dan 55% prolymfocyten in het perifere bloed
• Proefpersonen met recidiverende/refractaire CLL na ten minste 2 eerdere lijnen van geschikte therapie en die eerder een goedgekeurde BTK-remmer en venetoclax moeten hebben gekregen
• Proefpersonen met refractair hooggradig B-cellymfoom die binnen 12 maanden na autologe stamceltransplantatie terugvallen
• Proefpersonen met recidiverende/refractaire B-prolymfocytaire leukemie die ten minste 1-2 eerdere lijnen van geschikte therapie hebben gekregen en die hebben gefaald of niet in aanmerking komen voor allogene stamceltransplantatie
• Proefpersonen met recidiverende/refractaire acute B-lymfoblastische leukemie die ten minste 2 eerdere lijnen van geschikte therapie hebben gekregen of die gefaald hebben of niet in aanmerking komen voor allogene stamceltransplantatie.
• De lymfoïde maligniteit van de patiënt moet positief zijn voor CD19 en/of CD20 en/of CD22, ofwel door middel van immunohistochemie of flowcytometrie-analyse op de laatst beschikbare biopsie of perifeer bloed voor circulerende ziekte.
• Patiënten die blinatumomab of inotuzumab kregen, komen in aanmerking.
• Leeftijd >= 18 jaar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status =< 2. Voor patiënten < 16 jaar, Performance score Lansky >= 50
• Totaal bilirubine =< 1,5 keer de institutionele bovengrens van normaal
• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) =< 3 X institutionele bovengrens van normaal
• Alanine aminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 X institutionele bovengrens van normaal
• Creatinineklaring meer dan of gelijk aan 50 ml/min berekend met de formule van Cockcroft - Gault
• Proefpersonen moeten een adequate longfunctie hebben zoals gedefinieerd als pulsoximetrie >= 92% op kamerlucht
• Proefpersonen moeten een adequate hartfunctie hebben zoals gedefinieerd als linkerventrikelejectiefractie >= 40% in het meest recente echocardiogram
• Absoluut aantal lymfocyten > 100/uL
• Onderwerpen (of wettelijke voogden) moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid hebben om dit te ondertekenen
• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om abstinent te blijven (geen heteroseksuele gemeenschap te hebben) of een anticonceptiemethode te gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de anti-CD19/20/22 CAR-T-celinfusie
• Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als zij postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (< 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder). ). Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperspiraaltjes
• De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
• Voor mannen: akkoord om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemaatregelen te gebruiken, en akkoord om af te zien van het doneren van sperma
• Bij vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten mannen abstinent blijven of een condoom gebruiken plus een aanvullende anticonceptiemethode die samen resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de Anti-CD19/20 /22 CAR-T-celinfusie. Mannen moeten in diezelfde periode afzien van het doneren van sperma
• Bij zwangere vrouwelijke partners moeten mannen zich onthouden of een condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de menselijke anti-CD19 CAR-T-celinfusie om mogelijke embryonale of foetale blootstelling te voorkomen. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

Uitsluitingscriteria:

• Autologe transplantatie binnen 6 weken na geplande CAR-T-celinfusie
• Allogene stamceltransplantatie of donorlymfocyteninfusie binnen 2 maanden na geplande CAR-T-celinfusie en patiënten mogen geen immunosuppressieve middelen gebruiken. Patiënten met levende vaccins die 28 dagen voorafgaand aan chemotherapie met lymfodepletie (LD) zijn gegeven, worden uitgesloten
• Actieve graft-versus-hostziekte
• Actief centraal zenuwstelsel of meningeale betrokkenheid door lymfoom of leukemie. Proefpersonen met onbehandelde hersenmetastasen/ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) zullen worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de beoordeling van neurologische en andere bijwerkingen zou verstoren. Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS of meningeale betrokkenheid moeten in een gedocumenteerde remissie zijn door CSF-evaluatie en contrastversterkte magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) gedurende ten minste 90 dagen voorafgaand aan registratie
• Actieve maligniteit, anders dan niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ (bijv. baarmoederhals, blaas, borst). Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie (bijv.

Lage Gleason-score prostaatkanker)

• Er moeten minimaal 28 dagen zijn verstreken tussen de eerdere behandeling met onderzoeksmiddel(en) en de dag van de lymfocytenverzameling
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-seropositieve patiënten zijn toegestaan, maar moeten binnen 6 maanden na inschrijving een effectieve antiretrovirale therapie met niet-detecteerbare virale belasting ondergaan om in aanmerking te komen voor deze studie
• Proefpersonen met een ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, longafwijkingen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat CAR-T-celtherapie in verband kan worden gebracht met de mogelijkheid van teratogene of abortieve effecten. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Omdat er een onbekend, maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met CAR-T-cellen, moet de borstvoeding worden gestaakt. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Bewijs van myelodysplasie of cytogenetische afwijking indicatief voor myelodysplasie op elke beenmergbiopsie voorafgaand aan de start van de therapie
• Patiënten met een positief hepatitis B-kernantilichaam of oppervlakte-antigeen lopen een hoog risico op hepatitis B-virus (HBV)-reactie en zullen entecavir/tenofivir-profylaxe of seriële hepatitis B (Hep B) PCR-monitoring nodig hebben op aanwijzing van een specialist in infectieziekten. De duur van de profylaxe moet overeenkomen met de detectie van anti-CD19/20/22 CAR-T-cellen/virale vectorkopieën in serum of aanhoudend bewijs van B-celaplasie, zoals verlaagde niveaus van intraveneuze immunoglobulinetherapie (IVIG). Er is geen antivirale profylaxe geïndiceerd bij hepatitis C-positiviteit met negatieve PCR
• Patiënten met een voorgeschiedenis van klinisch relevante CZS-pathologie zoals epilepsie, convulsies, parese, afasie, ongecontroleerde cerebrovasculaire ziekte, ernstig hersenletsel, dementie en de ziekte van Parkinson
• Geschiedenis van auto-immuunziekte (d.w.z. reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus) met behoefte aan immunosuppressieve medicatie binnen 6 maanden
• Levende vaccins gegeven in 28 dagen voorafgaand aan lymfodepletiechemotherapie