生殖補助医療治療を受けている女性における腺筋症と妊娠の転帰 (AdAPT-ART)

この研究の研究者は、超音波スキャンで診断された腺筋症の一貫した分類システムを使用して、ART 治療を受けている女性の腺筋症と流産との関連を判断するための前向き観察研究を提案しています。 これには、次のようなサブグループ分析が追加されます。腺筋症の症状の有無。凍結および新鮮胚移植サイクル;腺筋症のさまざまな重症度。 これらのサブグループ分析は、腺筋症と妊娠転帰との関連に対するこれらの要因の影響を判断するのに役立ちます。

目的と目的

研究の目的: ART 治療を受けている女性における腺筋症と妊娠転帰との関連を調査すること。

主な目的: ART治療を受けている腺筋症の女性とそうでない女性の流産の発生率を比較すること。 流産には、生化学的流産、場所不明妊娠（PUL）、子宮外妊娠が含まれます。

副次的な目的:

• ART治療を受けている腺筋症の女性とそうでない女性の治療転帰率（着床率、生化学的妊娠率、臨床的妊娠率、妊娠継続率、出生率）を比較すること。 検索戦略:
• 腺筋症の重症度と妊娠転帰との間に関連があるかどうかを調査する

研究のデザインと設定

研究デザイン：前向き多施設共同コホート研究 設定 この研究は、英国最大の不妊治療提供者の 1 つであるすべての主要な CARE 不妊治療ユニットで実施されます。

参加者数

• 集団：研究コホートは、適格基準を満たし、研究への参加に同意する、ART治療前の治療前のベースライン超音波スキャンで腺筋症と診断された女性で構成されます。
• 募集期間: 募集は18か月にわたって行われます
• サンプルサイズ: 腺筋症の女性と一次転帰 (流産) との関連を決定するために必要な参加者の総数は、アームあたり 375 人の参加者で 750 人です。 これにより、研究が 80% まで強化されることが保証されます。 2 サンプル比率の推定サンプル サイズは、Stata 17.0 を使用して計算されました。 この計算の根拠は、流産率が 31.33% であることを示した最近のメタ分析に基づいています。 腺筋症の女性の間で。 ART 治療を受けている女性のベースライン リスク 21.8% から 9.53% 増加した流産を検出するには、337 回の臨床妊娠が必要になります (アルファ エラー: 0.05、ベータ エラー: 0.2、検出力 80%)。 フォローアップに 10% の損失が発生し、USS の診断が確定的でないと予想すると、アームごとに必要な参加者の総数は 375 (374.44) になります。 これは、この研究プロトコルの統計セクションでさらに詳しく説明されています。
• コントロール：コホートの十分な比較可能性を確保するために、研究期間中のベースライン超音波スキャンで正常な子宮を持つ女性をコントロールとして使用し、年齢、胚の質、ARTサイクルのタイプ（ドナーまたは自己および IVF または ICSI) および移植された胚の数。 適格基準は、対照群にも適用されます。
• 盲検化: 女性は、治療前のベースライン超音波スキャン (USS) 中に腺筋症のスクリーニングを受けます。また、USS オペレーターに女性のベースライン特性を盲目にするための正式な取り組みはありません。 腺筋症および正常な子宮のすべての保存された超音波画像は、識別および採用バイアスを避けるために、女性のベースライン特性を知らされない2番目の臨床医によってレビューされます。 ART サイクルの管理は、腺筋症の診断を担当する臨床医に盲検化することなく、標準的なプロトコルに従って行われます。 異なる種類の刺激プロトコルを使用して、研究集団の事前に指定されたサブグループ分析が実行されます。 一次結果の測定は USS ベースであるため、結果の評価者を盲目にすることはありません。

暴露検出のための診断ツール

• 診断ツール: すべての画像特性を組み合わせた腺筋症の診断のための TVUS のプールされた感度と特異度は、それぞれ 2D で 83.8% と 63.9%、3D で 88.9% と 56.0% です。 研究参加者の腺筋症の診断は、経膣超音波スキャンを使用して行われます。 Voluson S8 の 4 ～ 9 MHz 経膣プローブを使用した 2D および 3D 超音波。
• 実施前の会議: 超音波検査による外観と腺筋症の診断基準について話し合うための事前会議が、研究に参加している臨床医と看護師の超音波検査技師と一緒に開催されます。 操作マニュアルは参加センターに配布され、腺筋症の診断のための統一された標準化されたアプローチに従うことを保証します。
• 診断のタイミング：ベースラインの治療前スキャン時
• 画像: 画像は 2D および 3D 画像として印刷または保存されます。 可能な場合は、2D ビデオ クリップと 3D ボリュームも保存されます
• 信頼性評価: 観察者内の信頼性は、テストと再テストの尺度を使用して評価されます

• 診断基準：形態学的子宮超音波検査評価（MUSA）基準を使用して、腺筋症の超音波機能を説明します。 MUSA基準は、標準化された用語、定義、および測定を使用して、子宮筋層および子宮筋層病変の超音波機能の概要を示しています。 超音波による腺筋症の診断に関する MUSA 基準は、婦人科超音波検査、不妊治療、子宮鏡検査、一般婦人科および臨床研究の専門知識を持つ臨床医のパネルのコンセンサスオピニオンに基づいています。 腺筋症の形態学的特徴が存在する場合、腺筋症の診断が下されます。 これは、腺筋症の少なくとも 1 つの超音波検査の特徴の存在と、腺筋症の組織病理学的所見との間に強い相関関係があることを示すデータに由来します。 保存されたすべての画像は、婦人科超音波を専門とする 2 番目の臨床医によって再検討されます。 2人の開業医が腺筋症の診断について合意に達しない場合、仲裁は上級の第3の臨床医によって行われます. コンセンサスに達しない場合、ケースは除外されます。 腺筋症の診断には、次の MUSA 基準が使用されます。

  • 前後非対称の子宮筋層壁: 2 つの壁の比率が 1 より上/下にある、または主観的な印象。 子宮筋層の前壁と後壁は、子宮の外側の漿膜から外側の子宮内膜の輪郭まで測定されます。 これには接合部 (JZ) が含まれますが、子宮内膜は含まれず、子宮内膜に対して垂直である必要があります。
  • 子宮筋エコー原性：扇形のシャドーイングを伴う全体的に不均一な子宮筋層
  • 子宮筋層または子宮内膜下の病変：子宮筋層嚢胞または高エコー性島または子宮内膜下のエコー源性線/芽または病変による扇形の陰影
  • ジャンクション ゾーン (JZ): 肥厚または不規則または中断または不明確
  • 子宮筋層病変の血管分布：経病変血管分布。 腺筋腫および限局性腺筋病変では、子宮筋層内の小さな血管のびまん性拡散として見られる最小限の血管分布が拡散します。 経病変血管分布：病変を横切る子宮内膜に垂直な血管として定義されます。
  • 子宮の輪郭: 全体的に拡大した子宮。 子宮底が大きく見える
• 重症度の分類：子宮腺筋症の重症度を決定するために、腺筋症の重症度の概略マッピングシステムが使用されます。 これは、再現性、ほぼ完全な観察者間合意率、および症状の重症度との臨床的相関性のために選択されました。 1 ～ 4 の範囲のスコアが各グレードに割り当てられ、スコア番号の合計を使用して、軽度 (範囲、1 ～ 3)、中等度 (4 ～ 6)、重度 ( >7)。 研究者は、影響を受けた子宮筋層の程度をパーセンテージで分類します: 軽度 (<25%)、中等度 (25-50%)、重度 (>50%)。 USS で腺筋症と診断された患者の保存された 2D および 3D USS 画像は、重症度スコアを決定するために 2 人の臨床医によってレビューされます。

同意 診断基準および適格基準を満たす潜在的な参加者ごとに、治験責任医師が書面によるインフォームド 自発的同意を取得します。 同意を取る責任は、治験責任医師から委任された臨床医または看護師のいずれかになります。 同意プロセスを容易にするために、各参加者には参加者情報シート (PIS) が提供されます。 研究の目的、暴露、および研究の可能性のある利点について、各参加者と十分に説明します。 参加の任意性について説明します。 参加者は、理由を示すことなく、いつでも参加を辞退したり、調査を中止したりできることを通知されます。 これは、彼らの医療や法的権利に影響を与えるものではありません。 参加者には、PIS を読み、サイト調査チーム以外の参加者と参加について話し合う時間が与えられます。 参加者は、インフォームド コンセント フォーム (ICF) の最新版に署名する前に、質問をする機会があります。

参加者が同意書に署名して日付を記入した後、治験責任医師または代表者も ICF に署名して日付を記入します。 同意書への署名は、可能な限りオンラインで行われます。 ICF の 3 通があります。参加者にはコピーが 1 部与えられます。 2 番目のコピーは、女性の医療記録に保管されます。オリジナルは治験責任医師サイト ファイル (ISF) に保存されます。 参加者は、調査期間中、調査について質問する機会があります。 インフォームドコンセントの話し合いの詳細の記録は、参加者の医療メモに記録されます。 これには、研究の名前、議論の日付、議論の要約、参加者に与えられた PIS のバージョン番号、署名された ICF のバージョン番号、および同意が得られた日付が含まれます。

募集と登録

不妊治療の前に骨盤の治療前超音波スキャンを受けるすべての女性は、超音波スキャンの経験を積んだ臨床医と看護師によって、参加センターで腺筋症のスクリーニングを受けます。 臨床医と看護師は、標準プロトコルに従ってベースライン スキャンを実行するため、女性のベースライン特性を盲目にすることはできません。 腺筋症および正常な子宮のすべての保存された超音波画像は、識別および採用バイアスを避けるために、女性のベースライン特性を知らされない2番目の臨床医によってレビューされます。 適格基準を満たす女性には、研究を説明するPISが提供されます。 インフォームドコンセントが得られた後、彼らは研究に登録されます。 記録され、データ分析に使用される人口統計学的、臨床的、および治療の特徴は、以下のとおりです。

• 人口統計: 年齢 (年)、民族、BMI (Kg/m2)、不妊症の期間、卵巣予備能 (AMH および AFC)、喫煙/アルコール摂取
• 病歴：不妊症の原因、関連する男性不妊症、一次/二次性不妊症、異常子宮出血の症状の有無、婦人科的疼痛症状、排尿障害、排便障害、産科歴（出生、流産）。
• ART: IVF、ICSI、以前の IVF/ICSI サイクル数
• IVF サイクルの詳細: 卵巣刺激プロトコルの種類、総ゴナドトロピン投与量と刺激の持続時間、14mm を超える成熟卵胞の数、回収された卵母細胞の数中期 2 卵母細胞、胚の質、新鮮/凍結胚移植、子宮内膜の準備、移植された胚の数、胚移植日、子宮内膜の厚さ

参加者集団のIVF/ICSIサイクルの管理 研究のために募集された女性は、CARE fertilityで標準化された臨床プロトコルに従ってART治療を提供されます。 ゴナドトロフィンの開始用量と刺激のためのプロトコルのタイプは、患者の年齢、体格指数（BMI）、AMH、および基底胞状卵胞の数に基づいています。 卵胞の成長を監視するために経膣超音波とエストラジオール測定が使用され、それに応じてゴナドトロピンの投与量が調整されます。 HCG / GnRHアゴニストの形のトリガーは、超音波検査で直径が17 mmを超える卵胞が少なくとも2つ観察されたら与えられ、トリガーの注射の36時間後に卵母細胞の回収が行われます。 胚移植は、良質の胚の数に応じて2日目、3日目、または5日目に行われ、移植される胚の数は、患者の年齢と胚の質に応じて1つまたは2つになります。

この研究には凍結胚移植サイクルも含まれているため、子宮内膜の準備は、現地の慣行 (自然、刺激、HCG トリガーによる修正自然、またはホルモン補充療法 [HRT] サイクル) に従って FET プロトコルに従って行われます。 すべての胚移植は、ソフトウォレスカテーテルを使用した経腹USSガイダンスの下で行われます。 これに続いて、妊娠8～12週までプロゲステロンによる黄体期サポート（1日2回400mgの用量の膣カプセル、または1日1回25mgの用量の膣内および皮下プロゲステロンの併用）が行われます。

結果 すべての女性は、一次および二次結果について追跡調査されます。 CARE Fertility の電子患者データベースは、転帰データを記録し、その後の分析のために照合するために使用されます。

データの取り扱いと記録の保持 データは、2018 年データ保護法に従って、CARE Fertility 電子患者記録システムに保存されます。 患者データは、統計分析のために匿名化されます。

品質管理および品質保証 試験期間中、適正臨床実施の原則に従います。

有害事象の報告 研究の観察的性質と、ベースライン USS 以外の研究デザインに含まれる追加のステップがないことを考慮すると、関連する安全性の考慮事項はありません。

統計

• サンプルサイズ 腺筋症と一次転帰（流産）との関連を決定するために必要な参加者の総数は、アームあたり 375 人の参加者集団で 750 人です。 これにより、私たちの研究が80％に強化されることが保証されます. 両側検定を使用した 2 サンプル比率の推定サンプル サイズは、Stata 17.0 を使用して計算されます。 以下の説明は、計算の根拠の概要を示しています。 最近のメタ分析では、腺筋症の女性の流産率は 31.33% であることが示されています。 ART 治療を受けている女性の流産のベースライン リスクは 21.8% です。 流産の発生率の 9.53% の差を検出するには、アームごとに 337 の臨床妊娠が必要になります (アルファ誤差: 0.05、ベータ誤差: 0.2、累乗 80%)。 フォローアップに 10% の損失が発生し、USS の診断が確定的でないと予想すると、アームごとに必要な参加者の総数は 375 (374.44) になります。
• 結果測定分析 腺筋症を有する群と対照群との間の人口学的、臨床的およびARTサイクル特性の比較は、記述統計を使用して完了する。 カテゴリ変数は度数とパーセンテージとして報告され、連続変数は正規分布データの平均と標準偏差として報告されます。 Shapiro Wilk 検定は、データの分布を決定するために使用されます。 単変量解析は、連続変数にはスチューデントの t 検定またはウィルコクソン検定を使用し、カテゴリ変数にはカイ 2 乗検定またはフィッシャーの正確確率検定を適宜使用して実行します。

コホートグループは、腺筋症のUSS診断を受けた女性で構成され、対照グループは、USSで正常な子宮を持つ女性で構成されます。 コホートと対照群は、年齢、胚の質、ART サイクルのタイプ (ドナーまたは自己および IVF または ICSI) および移植された胚の数について照合されます。 妊娠の転帰は、二分変数として報告されます。 一般化された線形モデルは、腺筋症と妊娠転帰との間の関連の強さを決定するために使用され、点推定として報告されます (例: リスク比、オッズ比、リスク差) を 95% 信頼区間で計算します。 適切なリンク関数を使用した二項分布の一般化線形モデルを使用して、調整済み相対リスクと平均差を計算し、次の変数を考慮します: BMI、卵巣予備能、以前の IVF サイクル、刺激プロトコル、子宮内膜の準備、および子宮内膜の厚さ移行。 統計的信頼度は、p 値を使用して決定されます。 統計分析は、Stata 17.0 を使用して実施されます。

• サブグループ分析

主な結果のサブグループ分析も、以下の女性に対して実施されます。

• 腺筋症のさまざまな重症度
• 腺筋症の症状の有無
• 凍結胚移植と新鮮胚移植
• 短い vs. 長い vs. 超長い卵巣刺激プロトコル
• 反復流産: 反復流産に関する ESHRE ガイドライン (2018 年) で定義されている、妊娠 24 週以前の 2 つ以上の流産。

• 事後分析で明らかになる可能性のある他の関連。 サブグループの特性が詳細に説明され、主要な結果について概説された統計分析がサブグループ分析のために続きます

  • 欠損データと欠損データを処理するための分析

調査員は、すべての参加者と対照集団のベースライン特性と追跡パラメータを可能な限り最良の方法で収集することを目指しています。 データの欠落を防ぐための第一の例として、欠落しているデータはデータ入力段階でフラグが立てられ、研究者はデータベースと患者のフォローアップからこの情報を収集するために最善を尽くします。 欠落データを処理するために、次の分析方法が使用されます。

• 完全なケース分析: この分析では、データが欠落している参加者は一次分析から除外されます。 これにより、サンプル サイズが減少します。ただし、観測されたデータに偏りはありません。 欠損データの範囲は、研究の限界で報告されます。 以下の状況では、完全なケース分析が一次分析として使用されます。欠損データの割合が 5% 未満または 40% を超える欠損データが完全にランダム (MCAR) であることの確実性 (MCAR では、欠損データを引き起こすメカニズムは、観察されたデータにも欠損データにも依存しない可能性があります)。従属変数データのみが欠落しており、補助変数は識別されていません
• 多重代入: 上記の状況が除外される場合、これは欠損データを処理するための主要な方法として使用されます。

機密保持とデータ保護 試験参加者の識別には、一意の試験識別番号が使用されます。 研究で使用されるすべての個人データは、2018 年データ保護法に従って処理され、極秘と見なされます。

利益相反 この研究に関連する利益相反はありません。

修正 研究プロトコルまたは文書の修正は、主任研究者によって開始されます。 すべての実質的な修正は、承認のためにIRBに提出され、その後、研究に関与するすべてのサイトで変更が実施されます。 修正は、研究プロトコルの「プロトコル修正」セクションに記載されます。

プロジェクトの定義の終了 患者の募集は 18 か月にわたって行われます。 生出生率の結果について患者を追跡するために、データ分析、原稿の執筆、および出版は、その後の12か月にわたって行われます。

2022 年 9 月: プロトコルの修正: AdAPT-ART 研究の方法論的側面の一部は、完全なサンプル サイズへの研究のタイムリーな配信を保証します。 これらの修正は倫理委員会によって承認されており、次のとおりです。

1. 研究に特有の患者の同意の削除と、研究への参加の同意を確認するための HFEA CD フォームの使用 根拠: A. IVF/ICSI を受けており、HFEA CD フォームでの研究への参加に同意している女性のデータは、B で検討されます。腺筋症の診断ツールであるベースライン超音波スキャンは日常的な管理の一部であり、研究に関連する追加のステップや介入はありません
2. 適格基準: 適格性セクションに追加された修正
3. サンプル サイズ: グループ セクションに追加された修正 根拠: 準備段階では、子宮が正常な患者と ART サイクルを受けている腺筋症の患者との間に存在する不均衡なバランスに気付いていませんでした。 ART を受けている女性のサブグループにおける腺筋症の有病率に関する最新の未発表の系統的レビューでは、ART を受けている子宮が正常な 100 人の女性に対し、腺筋症の女性 11 人の有病率は 11% であると結論付けています。