Adénomyose et issues de la grossesse chez les femmes suivant un traitement de procréation médicalement assistée (AdAPT-ART)

Les chercheurs de l'étude proposent une étude observationnelle prospective pour déterminer l'association entre l'adénomyose et la perte de grossesse chez les femmes subissant un traitement ART en utilisant un système de classification cohérent pour l'adénomyose diagnostiquée par échographie. Cela sera complété par des analyses de sous-groupes telles que les suivantes : présence vs absence de symptômes d'adénomyose ; cycles de transfert d'embryons congelés et frais ; et la gravité variable de l'adénomyose. Ces analyses de sous-groupes permettront de déterminer l'influence de ces facteurs sur l'association entre l'adénomyose et l'issue de la grossesse.

BUTS ET OBJECTIFS

OBJECTIF DE L'ÉTUDE : Étudier l'association entre l'adénomyose et l'issue de la grossesse chez les femmes sous traitement antirétroviral.

OBJECTIFS PRIMAIRES: Comparer l'incidence des fausses couches chez les femmes avec et sans adénomyose sous traitement ARV. La perte de grossesse comprendra une perte de grossesse biochimique, une fausse couche, une grossesse de lieu inconnu (PUL) et une grossesse extra-utérine.

OBJECTIFS SECONDAIRES :

• Comparer les taux de résultats du traitement (taux d'implantation, taux de grossesses biochimiques, taux de grossesses cliniques, taux de grossesses en cours et taux de naissances vivantes) chez les femmes avec et sans adénomyose sous traitement antirétroviral.
• Rechercher s'il existe une association entre la gravité de l'adénomyose et l'issue de la grossesse

CONCEPTION ET CONFIGURATION DE L'ÉTUDE

CONCEPTION DE L'ÉTUDE : Étude de cohorte multicentrique prospective CONTEXTE L'étude sera menée dans toutes les principales unités de fertilité de CARE, l'un des plus grands fournisseurs de traitements de fertilité, au Royaume-Uni.

POPULATION PARTICIPANTE

• Population : La cohorte de l'étude comprendra des femmes diagnostiquées avec une adénomyose lors d'une échographie de référence avant le traitement avant le traitement ART qui satisfont aux critères d'éligibilité et consentent à participer à l'étude.
• Durée du recrutement : Le recrutement se déroulera sur 18 mois
• Taille de l'échantillon : Le nombre total de participants requis pour déterminer l'association entre les femmes atteintes d'adénomyose et le résultat principal (perte de grossesse) sera de 750 avec 375 participants par bras. Cela garantira que l'étude est alimentée à 80 %. La taille d'échantillon estimée pour des proportions à deux échantillons a été calculée à l'aide de Stata 17.0. La base de ce calcul provient d'une méta-analyse récente qui a montré un taux de fausse couche de 31,33% chez les femmes atteintes d'adénomyose. Pour détecter une augmentation de 9,53 % des fausses couches par rapport au risque initial de 21,8 % chez les femmes sous traitement antirétroviral, 337 grossesses cliniques seront nécessaires (erreur alpha : 0,05, erreur bêta : 0,2, puissance 80 %). En anticipant une perte de suivi de 10 % et un diagnostic USS non concluant, le nombre total de participants par bras requis sera de 375 (374,44). Ceci a été développé plus en détail dans la section statistiques de ce protocole d'étude.
• Contrôle : Pour assurer une comparabilité adéquate de la cohorte, les femmes ayant un utérus normal à l'échographie de base pendant toute la durée de l'étude seront utilisées comme témoins et seront appariées rétrospectivement pour les variables suivantes : l'âge, la qualité de l'embryon, le type de cycle d'ART ( donneur ou auto et FIV ou ICSI) et nombre d'embryons transférés. Les critères d'éligibilité s'appliqueront également au groupe témoin.
• Mise en aveugle : les femmes seront dépistées pour l'adénomyose lors de l'échographie de base avant le traitement (USS) et il n'y aura aucun effort formel pour aveugler les opérateurs de l'USS sur les caractéristiques de base des femmes. Toutes les images échographiques stockées d'utérus adénomyotiques et normaux seront examinées par un deuxième clinicien qui ne connaîtra pas les caractéristiques de base des femmes afin d'éviter les biais d'identification et de recrutement. La gestion du cycle ART sera conforme au protocole standard sans aveugle du clinicien traitant au diagnostic d'adénomyose. Une analyse de sous-groupe prédéfinie pour la population étudiée avec différents types de protocole de stimulation sera effectuée. Étant donné que la mesure principale des résultats sera basée sur l'USS, il n'y aura pas de mise en aveugle des évaluateurs des résultats.

OUTIL DE DIAGNOSTIC POUR LA DÉTECTION D'EXPOSITION

• Outil de diagnostic : la sensibilité et la spécificité combinées de l'ÉTV pour le diagnostic de l'adénomyose pour toutes les caractéristiques d'imagerie combinées sont respectivement de 83,8 % et 63,9 % pour la 2D et de 88,9 % et 56,0 % pour la 3D. Le diagnostic d'adénomyose chez les participantes à l'étude sera effectué à l'aide d'une échographie transvaginale ; Échographie 2D et 3D avec une sonde trans-vaginale 4-9 MHz sur Voluson S8.
• Réunion de pré-implantation : Des réunions préliminaires pour discuter de l'aspect échographique et des critères diagnostiques de l'adénomyose seront organisées avec les cliniciens et infirmières échographistes participant à l'étude. Un manuel d'opérations sera diffusé aux centres participants pour garantir qu'une approche uniforme et standardisée est suivie pour le diagnostic de l'adénomyose.
• Moment du diagnostic : Au moment de l'analyse de base avant le traitement
• Image : Les images seront imprimées ou stockées sous forme d'images 2D et 3D. Dans la mesure du possible, les clips vidéo 2D et les volumes 3D seront également stockés
• Évaluation de la fiabilité : la fiabilité intra-observateur sera évaluée à l'aide d'une mesure test-retest

• Critères diagnostiques : les critères d'évaluation échographique de l'utérus morphologique (MUSA) seront utilisés pour décrire les caractéristiques échographiques de l'adénomyose. Les critères MUSA décrivent les caractéristiques échographiques du myomètre et des lésions myométriales en utilisant des termes, des définitions et des mesures normalisés. Les critères MUSA pour le diagnostic de l'adénomyose à l'échographie sont basés sur l'opinion consensuelle d'un panel de cliniciens spécialisés dans l'échographie gynécologique, le traitement de la fertilité, l'hystéroscopie, la gynécologie générale et la recherche clinique. Un diagnostic d'adénomyose est posé si des caractéristiques morphologiques de l'adénomyose sont présentes. Cela découle de données démontrant une forte corrélation entre la présence d'au moins une caractéristique échographique de l'adénomyose avec les résultats histopathologiques de l'adénomyose. Toutes les images stockées seront relues par un 2ème clinicien spécialisé en échographie gynécologique. Si les deux praticiens ne parviennent pas à un consensus sur le diagnostic d'adénomyose, l'arbitrage sera entrepris par un troisième clinicien senior. S'il n'y a pas de consensus, le cas sera exclu. Les critères MUSA suivants seraient utilisés pour le diagnostic de l'adénomyose

  • Paroi myométriale asymétrique antéropostérieure : Rapport de deux parois au-dessus/au-dessous de 1 ou impression subjective. Les parois myométriales antérieure et postérieure sont mesurées de la séreuse utérine externe au contour endométrial externe. Cela devrait inclure la zone de jonction (JZ) mais pas l'endomètre et être perpendiculaire à l'endomètre
  • Échogénicité myométriale : myomètre globalement hétérogène avec ombrage en forme d'éventail
  • Lésions myométriales ou sous-endométriales : kystes myométriaux ou îlots hyperéchogènes ou lignes/bourgeons échogènes sous-endométriaux ou ombrage en forme d'éventail dû aux lésions
  • Zone jonctionnelle (JZ) : épaissie ou irrégulière ou interrompue ou mal définie
  • Vascularité de la lésion myométriale : Vascularité translésionnelle. Dans les adénomyomes et les lésions adénomyotiques focales, une vascularisation minimale diffuse est considérée comme une propagation diffuse de petits vaisseaux dans le myomètre. Vascularité translésionnelle : définie comme des vaisseaux perpendiculaires à l'endomètre traversant la lésion.
  • Contour utérin : Utérus globalement agrandi. Le fond de l'utérus semble agrandi
• Classification de la gravité : Un système de cartographie schématique de la gravité de l'adénomyose sera utilisé pour déterminer la gravité de l'adénomyose utérine. Cela a été choisi en raison de la reproductibilité, du taux de concordance interobservateur substantiel à presque parfait et de la corrélation clinique avec la sévérité des symptômes. Un score allant de 1 à 4 est attribué à chaque grade, et la somme des nombres de scores est utilisée pour calculer l'extension de la maladie : légère (gamme, 1-3), modérée (4-6) et sévère ( >7). Les enquêteurs classeront également l'étendue du myomètre affecté en pourcentage : Léger (< 25 %), Modéré (25-50 %), Sévère (> 50 %). Les images USS 2D et 3D stockées de patients diagnostiqués avec une adénomyose sur USS seront examinées par deux cliniciens pour déterminer le score de gravité.

CONSENTEMENT Un consentement volontaire éclairé écrit sera obtenu par l'investigateur pour chaque participant potentiel répondant aux critères de diagnostic et d'éligibilité. La responsabilité de recueillir le consentement incombera soit à un clinicien, soit à une infirmière déléguée par le chercheur principal. Pour faciliter le processus de consentement, chaque participant recevra une fiche d'information du participant (PIS). Une explication adéquate sur le but de l'étude, l'exposition et les avantages possibles de l'étude seront discutés avec chaque participant. Le caractère volontaire de la participation sera discuté. Les participants seront informés qu'ils peuvent refuser de participer ou se retirer de l'étude à tout moment sans donner de raison. Cela n'affectera pas leurs soins médicaux ou leurs droits légaux. Du temps sera accordé aux participants pour lire le PIS et discuter de leur participation avec d'autres personnes extérieures à l'équipe de recherche du site. Les participants auront la possibilité de poser des questions avant de signer la dernière version du formulaire de consentement éclairé (ICF).

Une fois que le participant a signé et daté le formulaire de consentement, l'investigateur ou son délégué signera et datera également l'ICF. La signature du consentement se fera en ligne dans la mesure du possible. Il y aura trois exemplaires de l'ICF ; un exemplaire sera remis au participant ; une deuxième copie sera classée dans les notes médicales de la femme ; et l'original sera placé dans le fichier du site de l'investigateur (ISF). Le participant aura la possibilité de poser des questions sur l'étude pendant toute la durée de l'étude. L'enregistrement des détails des discussions de consentement éclairé sera fait dans les notes médicales du participant. Cela comprendra le nom de l'étude, la date de la discussion, le résumé de la discussion, le numéro de version du PIS remis au participant et le numéro de version de l'ICF signé et la date de réception du consentement.

RECRUTEMENT ET INSCRIPTION

Toutes les femmes subissant des échographies pelviennes de prétraitement avant le traitement de fertilité seront dépistées pour l'adénomyose dans les centres participants par les cliniciens et les infirmières expérimentés dans la réalisation d'échographies. Les cliniciens et les infirmières effectueront l'analyse de base conformément au protocole standard et, par conséquent, il ne sera pas possible de masquer les caractéristiques de base des femmes. Toutes les images échographiques stockées de l'utérus adénomyotique et normal seront examinées par un deuxième clinicien qui ne connaîtra pas les caractéristiques de base des femmes afin d'éviter les biais d'identification et de recrutement. Les femmes qui répondent aux critères d'éligibilité recevront un PIS décrivant l'étude. Ils seront inscrits à l'étude après l'obtention du consentement éclairé. Les caractéristiques démographiques, cliniques et de traitement qui seront enregistrées et utilisées pour l'analyse des données sont décrites ci-dessous :

• Démographie : Âge (en années), Ethnie, IMC (en Kg/m2), Durée de l'hypofertilité, Réserve ovarienne (AMH et AFC), Tabagisme/Consommation d'alcool
• Antécédents cliniques : cause d'hypofertilité, hypofertilité masculine associée, hypofertilité primaire/secondaire, présence/absence de symptômes de saignements utérins anormaux, symptômes de douleur gynécologique, dysurie, dyschésie, antécédents obstétricaux (naissance vivante, fausse couche).
• ART : FIV, ICSI, nombre précédent de cycles de FIV/ICSI
• Détails du cycle de FIV : Type de protocole de stimulation ovarienne, dose totale de gonadotrophine et durée de la stimulation, nombre de follicules matures > 14 mm, nombre d'ovocytes récupérés ovocytes en métaphase 2, qualité de l'embryon, transfert d'embryons frais/congelés, préparation de l'endomètre, nombre d'embryons transférés, Jour du transfert d'embryon, Épaisseur de l'endomètre

GESTION DU CYCLE DE FIV/ICSI POUR LA POPULATION PARTICIPANTE Les femmes recrutées pour l'étude se verront proposer un traitement ART selon un protocole clinique standardisé à CARE Fertilité. La dose initiale de gonadotrophines et le type de protocole de stimulation seront basés sur l'âge du patient, l'indice de masse corporelle (IMC), l'AMH et le nombre de follicules antraux basaux. L'échographie transvaginale et les mesures d'œstradiol seront utilisées pour surveiller la croissance folliculaire, et les doses de gonadotrophine seront ajustées en conséquence. Un déclencheur sous forme d'agoniste HCG / GnRH sera administré une fois qu'au moins deux follicules auront un diamètre supérieur à 17 mm à l'examen échographique et le prélèvement d'ovocytes sera effectué 36 h après l'injection du déclencheur. Le transfert d'embryons sera effectué au jour 2, au jour 3 ou au jour 5 selon le nombre d'embryons de bonne qualité et le nombre d'embryons transférés sera de 1 ou 2 selon l'âge de la patiente et la qualité de l'embryon.

Étant donné que cette étude comprend également des cycles de transfert d'embryons congelés, la préparation de l'endomètre se fera selon les protocoles FET conformément à la pratique locale (cycles naturels, stimulés, naturels modifiés avec déclencheur HCG ou hormonothérapie substitutive [HRT]). Tous les transferts d'embryons seront effectués sous guidage USS transabdominal à l'aide d'un cathéter Wallace souple. Cela sera suivi d'un soutien de la phase lutéale avec de la progestérone (capsules vaginales à une dose de 400 mg deux fois par jour ou progestérone combinée vaginale et sous-cutanée à une dose de 25 mg une fois par jour) jusqu'à 8-12 semaines complètes de gestation.

RÉSULTAT Toutes les femmes seront suivies pour les résultats primaires et secondaires. La base de données électronique des patients de CARE Fertility sera utilisée pour enregistrer les données sur les résultats et rassemblées pour des analyses ultérieures.

TRAITEMENT DES DONNÉES ET CONSERVATION DES DOSSIERS Les données seront stockées dans le système de dossier électronique du patient de CARE Fertility conformément à la loi sur la protection des données de 2018. Les données des patients seront anonymisées à des fins d'analyse statistique.

CONTRÔLE QUALITÉ ET ASSURANCE QUALITÉ Les principes de bonnes pratiques cliniques seront suivis pendant toute la durée de l'étude.

SIGNALEMENT DES ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES Compte tenu de la nature observationnelle de l'étude et de l'absence d'étape supplémentaire impliquée dans la conception de l'étude autre que l'USS de base, aucune considération de sécurité n'est impliquée.

STATISTIQUES

• TAILLE DE L'ÉCHANTILLON Le nombre total de participants requis pour déterminer l'association entre l'adénomyose et le résultat principal (fausse couche) serait de 750 avec une population de 375 participants par bras. Cela garantirait que notre étude est alimentée à 80%. La taille d'échantillon estimée pour des proportions à deux échantillons à l'aide d'un test bilatéral est calculée à l'aide de Stata 17.0. L'explication suivante décrit la base du calcul : Une méta-analyse récente a montré que le taux de fausses couches chez les femmes atteintes d'adénomyose était de 31,33 %. Le risque de base de fausse couche chez les femmes sous traitement antirétroviral est de 21,8 %. Pour détecter une différence de 9,53 % dans l'incidence des fausses couches, 337 grossesses cliniques seront nécessaires par bras (erreur alpha : 0,05, erreur bêta : 0,2, puissance 80 %). En anticipant une perte de suivi de 10 % et un diagnostic USS non concluant, le nombre total de participants par bras requis sera de 375 (374,44).
• ANALYSE DES MESURES DES RÉSULTATS La comparaison des caractéristiques démographiques, cliniques et du cycle de TAR entre le groupe atteint d'adénomyose et le groupe témoin sera complétée à l'aide de statistiques descriptives. Les variables catégorielles seront rapportées sous forme de fréquences et de pourcentages et les variables continues sous forme de moyenne et d'écart type pour les données distribuées normalement. Le test de Shapiro Wilk sera utilisé pour déterminer la distribution des données. L'analyse univariée sera effectuée en utilisant le test t de Student ou le test de Wilcoxon pour les variables continues et le test du chi carré ou le test exact de Fisher pour les variables catégorielles, le cas échéant.

Le groupe de cohorte comprendra des femmes avec un diagnostic USS d'adénomyose et le groupe témoin comprendra des femmes avec un utérus normal sous USS. La cohorte et le groupe témoin seront appariés sur les variables suivantes : âge, qualité de l'embryon, type de cycle d'ART (donneur ou auto et FIV ou ICSI) et nombre d'embryons transférés. Les issues de grossesse seront rapportées sous forme de variables dichotomiques. Des modèles linéaires généralisés seront utilisés pour déterminer la force de l'association entre l'adénomyose et les résultats de la grossesse et seront rapportés sous forme d'estimations ponctuelles (par ex. risques relatifs, rapports de cotes, différences de risque) avec un intervalle de confiance à 95 %. Des modèles linéaires généralisés avec une distribution binomiale avec des fonctions de liaison appropriées seront utilisés pour calculer le risque relatif ajusté et les différences moyennes, en tenant compte des variables suivantes : IMC, réserve ovarienne, cycles de FIV précédents, protocole de stimulation, préparation de l'endomètre et épaisseur de l'endomètre avant transfert. La confiance statistique sera déterminée en utilisant la valeur p. L'analyse statistique sera effectuée à l'aide de Stata 17.0.

• ANALYSE DE SOUS-GROUPE

Une analyse de sous-groupe pour le critère de jugement principal sera également menée pour les femmes ayant :

• sévérité variable de l'adénomyose
• présence/absence de symptômes d'adénomyose
• transfert d'embryons congelés ou frais
• protocole de stimulation ovarienne court vs long vs ultra long
• fausses couches récurrentes : perte de deux grossesses ou plus avant 24 semaines de gestation, tel que défini dans la directive ESHRE sur les pertes de grossesse récurrentes, 2018.

• d'autres associations qui peuvent apparaître dans les analyses post-hoc. Les caractéristiques des sous-groupes seront décrites en détail et l'analyse statistique qui a été décrite pour le résultat principal sera suivie pour l'analyse des sous-groupes

  • DONNÉES MANQUANTES ET ANALYSES POUR LE TRAITEMENT DES DONNÉES MANQUANTES

Les enquêteurs visent à collecter les caractéristiques de base et les paramètres de suivi sur toutes les populations de participants et de contrôle de la meilleure façon possible. En première instance pour la prévention des données manquantes, les données manquantes seront signalées lors de la phase de saisie des données et les enquêteurs feront de leur mieux pour collecter ces informations à partir de la base de données et du suivi des patients. Les méthodes d'analyse suivantes seront utilisées pour traiter les données manquantes :

• Analyse de cas complète : Dans cette analyse, les participants avec des données manquantes seront exclus de l'analyse primaire. Cela réduira la taille de l'échantillon; cependant, les données observées ne seront pas biaisées. L'étendue des données manquantes sera rapportée dans les limites de l'étude. L'analyse de cas complète sera utilisée comme analyse principale dans les situations suivantes : la proportion de données manquantes est <5 % ou >40 % ; la certitude que les données manquantes sont complètement aléatoires (MCAR) (dans MCAR, le mécanisme à l'origine des données manquantes peut ne dépendre ni des données observées ni des données manquantes) ; seules les données des variables dépendantes manquent et les variables auxiliaires ne sont pas identifiées
• Imputation multiple : cette méthode sera utilisée comme méthode principale pour traiter les données manquantes si les situations ci-dessus sont exclues.

CONFIDENTIALITE ET PROTECTION DES DONNEES Un numéro d'identification d'essai unique sera utilisé pour l'identification des participants à l'étude. Toutes les données personnelles utilisées dans l'étude seront traitées conformément à la loi sur la protection des données de 2018 et seront considérées comme strictement confidentielles.

CONFLITS D'INTÉRÊTS Il n'y a aucun conflit d'intérêts associé à cette étude.

MODIFICATIONS Toute modification du protocole d'étude ou de la documentation sera initiée par l'investigateur en chef. Tous les amendements substantiels seront soumis à l'IRB pour approbation, suivi de la mise en œuvre des changements dans tous les sites impliqués dans l'étude. Les modifications seront documentées dans la section « Modification du protocole » du protocole d'étude.

DÉFINITION DE FIN DE PROJET Le recrutement des patients s'étalera sur 18 mois. Afin de suivre les patients pour le résultat du taux de naissances vivantes, l'analyse des données, la rédaction du manuscrit et la publication auront lieu au cours des 12 mois suivants.

Septembre 2022 : Modifications du protocole : certains des aspects méthodologiques de l'étude AdAPT-ART pour assurer la livraison en temps opportun de l'étude à un échantillon complet. Ces modifications ont été approuvées par le comité d'éthique et sont les suivantes :

1. Retrait du consentement du patient spécifique à l'étude et utilisation du formulaire CD HFEA pour confirmer son consentement à participer à la recherche Justification : A. Les données des femmes subissant une FIV/ICSI qui consentent à participer à la recherche sur le formulaire CD HFEA seront examinées B. L'échographie de base, qui est l'outil de diagnostic de l'adénomyose, fait partie de la gestion de routine et il n'y a pas d'étape ou d'intervention supplémentaire impliquée dans l'étude
2. Critères d'admissibilité : Modification ajoutée dans la section d'admissibilité
3. Taille de l'échantillon : Amendement ajouté dans la section des groupes Justification : Dans les étapes préliminaires, nous n'avions pas réalisé l'équilibre inégal qui existe entre les patientes avec un utérus normal et celles avec une adénomyose subissant des cycles de TAR. Notre dernière revue systématique non publiée sur la prévalence de l'adénomyose dans un sous-groupe de femmes sous TAR a conclu à une prévalence de 11 %, ce qui se traduit par 11 femmes atteintes d'adénomyose pour 100 femmes avec un utérus normal sous TAR