Adenomioza i wyniki ciąży u kobiet poddawanych leczeniu technikami wspomaganego rozrodu (AdAPT-ART)

Badacze proponują prospektywne badanie obserwacyjne w celu określenia związku między adenomiozą a utratą ciąży u kobiet poddawanych leczeniu ART przy użyciu spójnego systemu klasyfikacji adenomiozy diagnozowanej w badaniu ultrasonograficznym. Zostanie to uzupełnione analizami podgrup, takimi jak: obecność vs brak objawów adenomiozy; cykle transferu zamrożonych i świeżych zarodków; i różnym nasileniu adenomiozy. Te analizy podgrup pomogą określić wpływ tych czynników na związek między adenomiozą a wynikami ciąży.

CELE I ZADANIA

CEL PRACY: Zbadanie związku między adenomiozą a przebiegiem ciąży u kobiet poddanych terapii ART.

CELE GŁÓWNE: Porównanie częstości poronień u kobiet z adenomiozą i bez adenomiozy poddawanych leczeniu ART. Utrata ciąży obejmuje utratę ciąży biochemicznej, poronienie, ciążę o nieznanej lokalizacji (PUL) i ciążę pozamaciczną.

CELE DODATKOWE:

• Porównanie wskaźników wyników leczenia (wskaźnik implantacji, odsetek ciąż biochemicznych, odsetek ciąż klinicznych, odsetek ciąż trwających i odsetek żywych urodzeń) u kobiet z adenomiozą i bez adenomiozy poddawanych leczeniu ART.
• Aby zbadać, czy istnieje związek między ciężkością adenomiozy a przebiegiem ciąży

PROJEKT STUDIUM I USTAWIENIE

PROJEKT BADANIA: Prospektywne wieloośrodkowe badanie kohortowe USTAWIENIA Badanie zostanie przeprowadzone we wszystkich głównych ośrodkach leczenia niepłodności CARE, jednego z największych dostawców leczenia bezpłodności, w Wielkiej Brytanii.

POPULACJA UCZESTNIKÓW

• Populacja: Kohorta badawcza będzie składać się z kobiet, u których rozpoznano adenomiozę w wyjściowym badaniu ultrasonograficznym przed leczeniem przed leczeniem ART, które spełniają kryteria kwalifikacji i wyrażają zgodę na udział w badaniu.
• Czas trwania rekrutacji: Rekrutacja odbywać się będzie w ciągu 18 miesięcy
• Wielkość próby: Całkowita liczba uczestników wymagana do określenia związku między kobietami z adenomiozą a pierwotnym wynikiem (utrata ciąży) wyniesie 750, przy 375 uczestnikach na ramię. Zapewni to, że badanie będzie zasilane do 80%. Szacunkowa wielkość próby dla proporcji dwóch próbek została obliczona przy użyciu Stata 17.0. Podstawą tych obliczeń jest niedawna metaanaliza, która wykazała odsetek poronień na poziomie 31,33%. wśród kobiet z adenomiozą. Aby wykryć wzrost częstości poronień o 9,53% w stosunku do wyjściowego ryzyka wynoszącego 21,8% u kobiet poddawanych leczeniu ART, potrzebnych będzie 337 ciąż klinicznych (błąd alfa: 0,05, błąd beta: 0,2, moc 80%). Przewidując 10% stratę w obserwacji i niejednoznaczną diagnozę USS, całkowita wymagana liczba uczestników na ramię wyniesie 375 (374,44). Zostało to dokładniej omówione w części dotyczącej statystyki niniejszego protokołu badania.
• Grupa kontrolna: Aby zapewnić odpowiednią porównywalność kohorty, kobiety z normalną macicą w wyjściowym badaniu ultrasonograficznym podczas trwania badania zostaną wykorzystane jako grupa kontrolna i zostaną retrospektywnie dopasowane pod kątem następujących zmiennych: wiek, jakość zarodka, rodzaj cyklu ART ( dawca lub sam oraz IVF lub ICSI) oraz liczba przeniesionych zarodków. Kryteria kwalifikowalności będą miały zastosowanie również do grupy kontrolnej.
• Zaślepianie: kobiety będą badane pod kątem adenomiozy podczas podstawowego badania ultrasonograficznego (USS) przed leczeniem i nie będzie żadnych formalnych prób zaślepienia operatorów USS podstawowych cech kobiet. Wszystkie zapisane obrazy ultrasonograficzne macicy gruczolakowatej i prawidłowej zostaną przejrzane przez drugiego klinicystę, który nie będzie znał wyjściowej charakterystyki kobiet, aby uniknąć błędu identyfikacji i rekrutacji. Zarządzanie cyklem ART będzie zgodne ze standardowym protokołem bez zaślepiania lekarza prowadzącego co do rozpoznania adenomiozy. Zostanie przeprowadzona wstępnie określona analiza podgrup dla badanej populacji z różnymi typami protokołów stymulacji. Ponieważ główny pomiar wyników będzie oparty na USS, nie będzie żadnego zaślepiania osób oceniających wyniki.

NARZĘDZIE DIAGNOSTYCZNE DO WYKRYWANIA NARAŻENIA

• Narzędzie diagnostyczne: łączna czułość i swoistość TVUS w diagnostyce adenomiozy dla wszystkich połączonych cech obrazowania wynosi odpowiednio 83,8% i 63,9% dla 2D oraz 88,9% i 56,0% dla 3D. Rozpoznanie adenomiozy u uczestniczek badania zostanie postawione za pomocą ultrasonografii przezpochwowej; Ultrasonografia 2D i 3D z sondą przezpochwową 4-9 MHz na Voluson S8.
• Spotkanie przedwdrożeniowe: Z klinicystami i pielęgniarkami biorącymi udział w badaniu zostaną zorganizowane spotkania wstępne w celu omówienia obrazu ultrasonograficznego i kryteriów diagnostycznych adenomiozy. Instrukcja operacyjna zostanie rozesłana do uczestniczących ośrodków, aby zapewnić stosowanie jednolitego i znormalizowanego podejścia do diagnozy adenomiozy.
• Czas postawienia diagnozy: W czasie podstawowego skanu przed leczeniem
• Obraz: Obrazy zostaną wydrukowane lub zapisane jako obrazy 2D i 3D. Tam, gdzie to możliwe, będą również przechowywane klipy wideo 2D i woluminy 3D
• Ocena rzetelności: Wiarygodność wewnątrz obserwatora zostanie oceniona za pomocą metody test-retest

• Kryteria diagnostyczne: Do opisania ultrasonograficznych cech adenomiozy zostaną użyte kryteria morfologicznej oceny ultrasonograficznej macicy (MUSA). Kryteria MUSA określają ultrasonograficzne cechy mięśniówki macicy i zmian w mięśniówce macicy przy użyciu standardowych terminów, definicji i pomiarów. Kryteria MUSA do rozpoznawania adenomiozy na podstawie ultrasonografii opierają się na konsensusie opinii panelu klinicystów posiadających doświadczenie w ultrasonografii ginekologicznej, leczeniu niepłodności, histeroskopii, ginekologii ogólnej i badaniach klinicznych. Rozpoznanie adenomiozy stawia się, jeśli obecne są jakiekolwiek cechy morfologiczne adenomiozy. Wynika to z danych wykazujących silną korelację między obecnością co najmniej jednej cechy ultrasonograficznej adenomiozy a obrazem histopatologicznym adenomiozy. Wszystkie zapisane obrazy zostaną ponownie przejrzane przez drugiego lekarza specjalizującego się w ultrasonografii ginekologicznej. Jeśli dwóch lekarzy nie osiągnie konsensusu w sprawie rozpoznania adenomiozy, arbitraż zostanie przeprowadzony przez starszego trzeciego klinicystę. W przypadku braku konsensusu sprawa zostanie wykluczona. Do rozpoznania adenomiozy można zastosować następujące kryteria MUSA

  • Asymetryczna ściana mięśniówki przedniej i tylnej: Stosunek dwóch ścian powyżej/poniżej 1 lub wrażenie subiektywne. Przednią i tylną ścianę mięśniówki macicy mierzy się od zewnętrznej błony surowiczej macicy do zewnętrznego konturu endometrium. Powinno to obejmować strefę łączącą (JZ), ale nie endometrium i być prostopadłe do endometrium
  • Echogeniczność mięśniówki macicy: Ogólnie niejednorodna mięśniówka macicy z cieniami w kształcie wachlarza
  • Zmiany w mięśniówce macicy lub pod endometrium: torbiele mięśniówki macicy lub hiperechogeniczne wyspy lub echogeniczne linie/pąki pod endometrium lub cieniowanie w kształcie wachlarza spowodowane zmianami
  • Strefa skrzyżowania (JZ): Pogrubiona lub nieregularna, przerywana lub źle zdefiniowana
  • Unaczynienie zmiany mięśniówki macicy: Unaczynienie translesional. W gruczolakomięśniakach i ogniskowych zmianach gruczolakowatych rozsiane jest minimalne unaczynienie widoczne jako rozproszone rozprzestrzenianie się małych naczyń w mięśniówce macicy. Unaczynienie translesional: zdefiniowane jako naczynia prostopadłe do endometrium przecinające zmianę.
  • Kontur macicy: Globalnie powiększona macica. Dno macicy wydaje się powiększone
• Klasyfikacja ciężkości: Schematyczny system mapowania ciężkości adenomiozy zostanie użyty do określenia ciężkości adenomiozy macicy. Zostało to wybrane ze względu na powtarzalność, znaczny lub prawie doskonały stopień zgodności między obserwatorami oraz korelację kliniczną z nasileniem objawów. Każdemu stopniowi przypisuje się ocenę w zakresie od 1 do 4, a suma liczb punktów służy do obliczenia zasięgu choroby: łagodna (zakres, 1-3), umiarkowana (4-6) i ciężka ( >7). Badacze sklasyfikowają również procentowo stopień zajętego mięśniówki macicy: Łagodne (<25%), Umiarkowane (25-50%), Ciężkie (>50%). Przechowywane obrazy USS 2D i 3D pacjentów, u których w badaniu USS zdiagnozowano adenomiozę, zostaną przejrzane przez dwóch klinicystów w celu określenia stopnia ciężkości.

ZGODA Pisemna, świadoma i dobrowolna zgoda zostanie uzyskana przez badacza dla każdego potencjalnego uczestnika spełniającego kryteria diagnostyczne i kwalifikacyjne. Odpowiedzialność za uzyskanie zgody będzie spoczywać na klinicyście lub pielęgniarce delegowanych przez głównego badacza. Aby ułatwić proces uzyskiwania zgody, każdy uczestnik otrzyma kartę informacyjną uczestnika (PIS). Odpowiednie wyjaśnienie celu badania, ekspozycji i możliwych korzyści z badania zostanie omówione z każdym uczestnikiem. Omówiony zostanie dobrowolny charakter uczestnictwa. Uczestnicy zostaną poinformowani, że mogą odmówić udziału lub wycofać się z badania w dowolnym momencie bez podania przyczyny. Nie wpłynie to na ich opiekę medyczną ani prawa. Uczestnicy będą mieli czas na zapoznanie się z PIS i przedyskutowanie swojego udziału z innymi osobami spoza zespołu badawczego. Uczestnicy będą mieli możliwość zadawania pytań przed podpisaniem najnowszej wersji formularza świadomej zgody (ICF).

Po podpisaniu i opatrzeniu datą przez uczestnika formularza zgody, badacz lub delegat również podpiszą i opatrzą datą ICF. W miarę możliwości podpisywanie zgody będzie odbywać się online. Będą trzy kopie ICF; jeden egzemplarz zostanie przekazany uczestnikowi; druga kopia zostanie umieszczona w dokumentacji medycznej kobiety; a oryginał zostanie umieszczony w Plikach Lokalizacyjnych Badacza (ISF). Uczestnik będzie miał możliwość zadawania pytań dotyczących badania przez cały czas trwania badania. Zapis szczegółów dyskusji na temat świadomej zgody zostanie sporządzony w dokumentacji medycznej uczestnika. Obejmuje to nazwę badania, datę dyskusji, podsumowanie dyskusji, numer wersji PIS przekazany uczestnikowi oraz numer wersji podpisanego ICF i datę otrzymania zgody.

REKRUTACJA I REKRUTACJA

Wszystkie kobiety poddawane badaniu ultrasonograficznemu miednicy przed leczeniem niepłodności zostaną przebadane pod kątem adenomiozy w uczestniczących ośrodkach przez lekarzy i pielęgniarki z doświadczeniem w wykonywaniu badań ultrasonograficznych. Klinicyści i pielęgniarki będą przeprowadzać podstawowe skanowanie zgodnie ze standardowym protokołem, dlatego nie będzie możliwe zaślepienie podstawowych cech kobiet. Wszystkie zapisane obrazy ultrasonograficzne macicy adenomiotycznej i prawidłowej zostaną przejrzane przez drugiego klinicystę, który nie będzie znał wyjściowej charakterystyki kobiet, aby uniknąć błędu identyfikacji i rekrutacji. Kobiety spełniające kryteria kwalifikacyjne otrzymają PIS opisujący badanie. Zostaną włączeni do badania po uzyskaniu świadomej zgody. Dane demograficzne, kliniczne i dotyczące leczenia, które zostaną zarejestrowane i wykorzystane do analizy danych, przedstawiono poniżej:

• Dane demograficzne: wiek (w latach), pochodzenie etniczne, BMI (w kg/m2), czas trwania niepłodności, rezerwa jajnikowa (AMH i AFC), palenie/spożycie alkoholu
• Wywiad kliniczny: przyczyna niepłodności, współistniejąca niepłodność męska, niepłodność pierwotna/wtórna, obecność/brak objawów nieprawidłowego krwawienia z macicy, objawy bólowe ginekologiczne, dyzuria, dyschezja, wywiad położniczy (żywy poród, poronienie).
• ART: IVF, ICSI, poprzednia liczba cykli IVF/ICSI
• Szczegóły cyklu IVF: Rodzaj protokołu stymulacji jajników, Całkowita dawka gonadotropiny i czas trwania stymulacji, Liczba dojrzałych pęcherzyków >14 mm, Liczba pobranych oocytów Oocyty Metaphase 2, Jakość zarodka, Przeniesienie świeżego/mrożonego zarodka, Przygotowanie endometrium, Liczba przeniesionych zarodków, Dzień transferu zarodka, Grubość endometrium

ZARZĄDZANIE CYKLEM IVF/ICSI W POPULACJI UCZESTNICZĄCEJ Kobietom włączonym do badania zostanie zaproponowane leczenie ART zgodnie ze standardowym protokołem klinicznym CARE płodność. Dawka początkowa gonadotropin oraz rodzaj protokołu stymulacji będą uzależnione od wieku pacjenta, wskaźnika masy ciała (BMI), AMH oraz liczby podstawnych pęcherzyków antralnych. Przezpochwowe USG i pomiary estradiolu zostaną wykorzystane do monitorowania wzrostu pęcherzyków, a dawki gonadotropiny zostaną odpowiednio dostosowane. Trigger w postaci agonisty HCG/GnRH zostanie podany po stwierdzeniu w badaniu ultrasonograficznym co najmniej dwóch pęcherzyków o średnicy większej niż 17 mm, a pobranie oocytów nastąpi 36 h po wstrzyknięciu wyzwalacza. Transfer zarodków zostanie przeprowadzony w dniu 2, dniu 3 lub dniu 5 w zależności od liczby zarodków dobrej jakości, a liczba transferowanych zarodków wyniesie 1 lub 2 w zależności od wieku pacjentki i jakości zarodka.

Ponieważ to badanie obejmuje również cykle transferu zamrożonych zarodków, przygotowanie endometrium będzie przebiegać zgodnie z protokołami FET zgodnie z lokalną praktyką (cykle naturalne, stymulowane, modyfikowane naturalne z wyzwalaczem HCG lub hormonalna terapia zastępcza [HTZ]). Wszystkie transfery zarodków będą wykonywane pod kontrolą USS przezbrzusznego przy użyciu miękkiego cewnika Wallace'a. Następnie nastąpi wspomaganie fazy lutealnej progesteronem (kapsułki dopochwowe w dawce 400 mg dwa razy dziennie lub połączenie progesteronu dopochwowego i podskórnego w dawce 25 mg raz dziennie) do ukończenia 8-12 tygodnia ciąży.

WYNIK Wszystkie kobiety będą obserwowane pod kątem pierwotnych i drugorzędowych wyników. Elektroniczna baza danych pacjentów CARE Fertility zostanie wykorzystana do zarejestrowania danych wynikowych i zebrana do późniejszych analiz.

PRZETWARZANIE DANYCH I PRZECHOWYWANIE DANYCH Dane będą przechowywane w elektronicznym systemie kartoteki pacjenta CARE Fertility zgodnie z ustawą o ochronie danych z 2018 r. Dane pacjentów zostaną zanonimizowane do celów analizy statystycznej.

KONTROLA JAKOŚCI I ZAPEWNIENIE JAKOŚCI Zasady Dobrej Praktyki Klinicznej będą przestrzegane przez cały czas trwania badania.

ZGŁASZANIE ZDARZEŃ NIEPOŻĄDANYCH Biorąc pod uwagę obserwacyjny charakter badania i brak dodatkowych etapów w projekcie badania innych niż wyjściowa USS, nie ma żadnych względów bezpieczeństwa.

STATYSTYKA

• WIELKOŚĆ PRÓBY Całkowita liczba uczestników wymagana do określenia związku między adenomiozą a pierwotnym punktem końcowym (poronieniem) wyniosłaby 750, przy populacji 375 uczestników na ramię. To zapewniłoby, że nasze badanie jest zasilane do 80%. Szacowana wielkość próbki dla proporcji dwóch próbek przy użyciu testu dwustronnego jest obliczana przy użyciu Stata 17.0. Poniższe wyjaśnienie przedstawia podstawę obliczeń: Niedawna metaanaliza wykazała, że ​​odsetek poronień wśród kobiet z adenomiozą wynosił 31,33%. Wyjściowe ryzyko poronienia u kobiet poddawanych terapii ART wynosi 21,8%. Aby wykryć różnicę w częstości poronień wynoszącą 9,53%, potrzeba będzie 337 ciąż klinicznych na ramię (błąd alfa: 0,05, błąd beta: 0,2, moc 80%). Przewidując 10% stratę w obserwacji i niejednoznaczną diagnozę USS, całkowita wymagana liczba uczestników na ramię wyniesie 375 (374,44).
• ANALIZA POMIARÓW WYNIKÓW Porównanie cech demograficznych, klinicznych i cyklu ART między grupą z adenomiozą a grupą kontrolną zostanie zakończone przy użyciu statystyk opisowych. Zmienne kategorialne będą przedstawiane jako częstości i procenty, a zmienne ciągłe jako średnia i odchylenie standardowe dla danych o rozkładzie normalnym. Do określenia rozkładu danych zostanie wykorzystany test Shapiro Wilka. Analiza jednoczynnikowa zostanie przeprowadzona przy użyciu testu t-Studenta lub testu Wilcoxona dla zmiennych ciągłych oraz testu chi-kwadrat lub testu dokładnego Fishera dla zmiennych kategorycznych tam, gdzie jest to właściwe.

Grupę kohortową stanowić będą kobiety z rozpoznaniem adenomiozy USS, a grupę kontrolną kobiety z prawidłową macicą w badaniu USS. Kohorta i grupa kontrolna zostaną dopasowane pod kątem następujących zmiennych: wiek, jakość zarodka, rodzaj cyklu ART (dawca lub sam i IVF lub ICSI) oraz liczba przeniesionych zarodków. Wyniki ciąży zostaną przedstawione jako zmienne dychotomiczne. Uogólnione modele liniowe zostaną wykorzystane do określenia siły związku między adenomiozą a wynikami ciąży i zostaną przedstawione jako szacunki punktowe (np. współczynniki ryzyka, iloraz szans, różnice ryzyka) z 95% przedziałem ufności. Uogólnione modele liniowe z rozkładem dwumianowym z odpowiednimi funkcjami łączenia zostaną wykorzystane do obliczenia skorygowanego ryzyka względnego i średnich różnic, uwzględniających następujące zmienne: BMI, rezerwę jajnikową, poprzednie cykle IVF, protokół stymulacji, przygotowanie endometrium i grubość endometrium przed przenosić. Pewność statystyczna zostanie określona przy użyciu wartości p. Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu Stata 17.0.

• ANALIZA PODGRUPY

Analiza podgrup dla głównego wyniku zostanie również przeprowadzona dla kobiet z:

• różne nasilenie adenomiozy
• obecność/brak objawów adenomiozy
• transfer mrożonych vs świeżych zarodków
• krótki vs. długi vs. bardzo długi protokół stymulacji jajników
• nawracające poronienia: utrata dwóch lub więcej ciąż przed 24 tygodniem ciąży zgodnie z wytycznymi ESHRE dotyczącymi nawracającej utraty ciąży, 2018.

• inne powiązania, które mogą ujawnić się w analizach post-hoc. Charakterystyka podgrupy zostanie szczegółowo opisana, a analiza statystyczna, która została nakreślona dla głównego wyniku, zostanie wykorzystana do analizy podgrupy

  • BRAKUJĄCE DANE I ANALIZY POSTĘPOWANIA Z BRAKUJĄCYMI DANYMI

Badacze dążą do zebrania charakterystyk wyjściowych i parametrów kontrolnych wszystkich uczestników i populacji kontrolnych w najlepszy możliwy sposób. Przede wszystkim w celu zapobiegania brakującym danym brakujące dane zostaną oznaczone na etapie wprowadzania danych, a badacze dołożą wszelkich starań, aby zebrać te informacje z bazy danych i przeprowadzić obserwację pacjentów. Do obsługi brakujących danych zostaną wykorzystane następujące metody analiz:

• Pełna analiza przypadku: W tej analizie uczestnicy z brakującymi danymi zostaną wykluczeni z analizy podstawowej. Zmniejszy to wielkość próby; obserwowane dane nie będą jednak obciążone. Zakres brakujących danych zostanie podany w ograniczeniach badania. Pełna analiza przypadku zostanie wykorzystana jako analiza podstawowa w następujących sytuacjach: odsetek brakujących danych wynosi <5% lub >40%; pewność, że brakujące dane są całkowicie losowe (MCAR) (w MCAR mechanizm powodujący brak danych może nie zależeć ani od obserwowanych danych, ani od brakujących danych); brakuje tylko danych zmiennej zależnej, a zmienne pomocnicze nie są zidentyfikowane
• Imputacja wielokrotna: zostanie wykorzystana jako podstawowa metoda obsługi brakujących danych, jeśli wykluczone zostaną powyższe sytuacje.

POUFNOŚĆ I OCHRONA DANYCH Do identyfikacji uczestników badania wykorzystany zostanie unikalny numer identyfikacyjny badania. Wszystkie dane osobowe wykorzystane w badaniu będą przetwarzane zgodnie z ustawą o ochronie danych osobowych z 2018 r. i będą traktowane jako ściśle poufne.

KONFLIKTY INTERESÓW Z tym badaniem nie wiążą się żadne konflikty interesów.

POPRAWKI Wszelkie poprawki do protokołu badania lub dokumentacji będą inicjowane przez Głównego Badacza. Wszystkie istotne zmiany zostaną przedłożone IRB do zatwierdzenia, po czym nastąpi wdrożenie zmian we wszystkich lokalizacjach objętych badaniem. Zmiany zostaną udokumentowane w sekcji „Poprawki do protokołu” w protokole badania.

ZAKOŃCZENIE PROJEKTU DEFINICJA Rekrutacja pacjentów odbywać się będzie w ciągu 18 miesięcy. W celu obserwacji pacjentów pod kątem wskaźnika urodzeń żywych, analiza danych, pisanie manuskryptu i publikacja będą miały miejsce w ciągu kolejnych 12 miesięcy.

Wrzesień 2022: Zmiany w protokole: Niektóre aspekty metodologiczne badania AdAPT-ART w celu zapewnienia terminowego dostarczenia badania do pełnej wielkości próby. Poprawki te zostały zatwierdzone przez komisję etyczną i przedstawiają się następująco:

1. Usunięcie zgody pacjentki na badanie i wykorzystanie formularza HFEA CD w celu potwierdzenia zgody na udział w badaniu Uzasadnienie: A. Dane kobiet poddawanych IVF/ICSI, które wyrażą zgodę na udział w badaniu na formularzu HFEA CD zostaną przeanalizowane B. Wyjściowe badanie ultrasonograficzne, które jest narzędziem diagnostycznym w przypadku adenomiozy, jest częścią rutynowego postępowania i nie obejmuje żadnego dodatkowego etapu ani interwencji w badaniu
2. Kryteria kwalifikowalności: Dodano poprawkę w sekcji kwalifikowalności
3. Liczebność próby: Poprawka dodana w sekcji dotyczącej grup Uzasadnienie: Na wstępnym etapie nie zdawaliśmy sobie sprawy z nierównej równowagi między pacjentkami z prawidłową macicą a pacjentkami z adenomiozą poddawanymi cyklom ART. Nasz ostatni niepublikowany przegląd systematyczny dotyczący częstości występowania adenomiozy w podgrupie kobiet poddawanych ART wykazał, że częstość występowania wynosi 11%, co przekłada się na 11 kobiet z adenomiozą na 100 kobiet z prawidłową macicą poddawanych ART