Adenomyose og graviditetsresultater hos kvinder, der gennemgår behandling med assisteret reproduktiv teknologi (AdAPT-ART)

Undersøgelsesforskerne foreslår et prospektivt observationsstudie for at bestemme sammenhængen mellem adenomyose og graviditetstab hos kvinder, der gennemgår ART-behandling ved hjælp af et konsekvent klassifikationssystem for adenomyose diagnosticeret på ultralydsscanning. Dette vil blive suppleret med undergruppeanalyser såsom følgende: tilstedeværelse vs fravær af adenomyose symptomer; frosne og friske embryooverførselscyklusser; og varierende sværhedsgrad af adenomyose. Disse undergruppeanalyser vil hjælpe med at bestemme indflydelsen af ​​disse faktorer på sammenhængen mellem adenomyose og graviditetsresultater.

MÅL OG MÅL

MÅL MED UNDERSØGELSEN: At undersøge sammenhængen mellem adenomyose og graviditetsresultater hos kvinder, der gennemgår ART-behandling.

PRIMÆRE MÅL: At sammenligne forekomsten af ​​graviditetstab hos kvinder med og uden adenomyose, der gennemgår ART-behandling. Graviditetstabet vil omfatte biokemisk graviditetstab, abort, graviditet af ukendt sted (PUL) og ektopisk graviditet.

SEKUNDÆRE MÅL:

• At sammenligne rater af behandlingsresultater (implantationsrate, biokemisk graviditetsrate, klinisk graviditetsrate, igangværende graviditetsrate og levende fødselsrate) hos kvinder med og uden adenomyose, der gennemgår ART-behandling.
• At undersøge om der er en sammenhæng mellem sværhedsgraden af ​​adenomyose og graviditetsudfald

STUDIER DESIGN OG INDSTILLINGER

STUDIEDESIGN: Prospektivt multicenter kohortestudie INDSTILLING Studiet vil blive udført på alle de vigtigste CARE fertilitetsenheder, en af ​​de største udbydere af fertilitetsbehandling, i Storbritannien.

DELTAGERS BEFOLKNING

• Population: Studiekohorten vil bestå af kvinder, der er diagnosticeret med adenomyose på baseline ultralydsscanning før behandling før ART-behandling, og som opfylder berettigelseskriterierne og samtykker til at deltage i undersøgelsen.
• Ansættelsens varighed: Ansættelsen vil foregå i løbet af 18 måneder
• Prøvestørrelse: Det samlede antal deltagere, der kræves for at bestemme sammenhængen mellem kvinder med adenomyose og det primære resultat (tab af graviditet) vil være 750 med 375 deltagere pr. arm. Dette vil sikre, at undersøgelsen er powered til 80%. Den estimerede prøvestørrelse for en to-prøve proportioner blev beregnet ved hjælp af Stata 17.0. Grundlaget for denne beregning stammer fra en nylig meta-analyse, som viste en abortrate på 31,33 % blandt kvinder med adenomyose. For at detektere en stigning på 9,53 % i abort i forhold til basislinjerisikoen på 21,8 % hos kvinder, der gennemgår ART-behandling, vil 337 kliniske graviditeter være nødvendige (alfa-fejl: 0,05, beta-fejl: 0,2, power 80 %). Forudser et tab på 10 % til opfølgning og en uafklaret USS-diagnose, vil det samlede antal deltagere pr. arm være 375 (374,44). Dette er blevet yderligere uddybet i statistikafsnittet i denne undersøgelsesprotokol.
• Kontrol: For at sikre tilstrækkelig sammenlignelighed af kohorten, vil kvinder med en normal livmoder på baseline ultralydsscanning i hele undersøgelsens varighed blive brugt som kontroller og vil blive matchet retrospektivt for følgende variabler: alder, embryokvalitet, type ART-cyklus ( donor eller selv og IVF eller ICSI) og antal overførte embryoner. Berettigelseskriterierne vil også være gældende for kontrolgruppen.
• Blindning: Kvinder vil blive screenet for adenomyose under førbehandlingens baseline ultralydsscanning (USS), og der vil ikke være nogen formel bestræbelse på at blinde USS-operatørerne for kvindernes baseline-karakteristika. Alle de lagrede ultralydsbilleder af adenomyotiske og normale uterus vil blive gennemgået af en 2. kliniker, som vil blive blindet for kvindernes baseline-karakteristika for at undgå identifikation og rekrutteringsbias. ART-cyklusstyring vil være i henhold til standardprotokol uden at den behandlende kliniker bliver blind for diagnosen adenomyose. En forudspecificeret undergruppeanalyse for undersøgelsespopulationen med forskellige typer stimulationsprotokol vil blive udført. Da den primære resultatmåling vil være USS-baseret, vil der ikke være nogen blinding af resultatbedømmerne.

DIAGNOSTISK VÆRKTØJ TIL DETEKTION AF EKSPONERING

• Diagnostisk værktøj: Den samlede sensitivitet og specificitet af TVUS til diagnosticering af adenomyose for alle kombinerede billeddannelseskarakteristika er henholdsvis 83,8 % og 63,9 % for 2D og 88,9 % og 56,0 % for 3D. Diagnosen adenomyose hos deltagerne i undersøgelsen vil blive stillet ved hjælp af transvaginal ultralydsscanning; 2D og 3D ultralyd med en 4-9 MHz transvaginal sonde på Voluson S8.
• Præ-implementeringsmøde: Indledende møder for at diskutere det sonografiske udseende og diagnostiske kriterier for adenomyose vil blive organiseret med de klinikere og sygeplejerske sonografer, der deltager i undersøgelsen. En driftsmanual vil blive udsendt til de deltagende centre for at sikre en ensartet og standardiseret tilgang til diagnosticering af adenomyose.
• Tidspunkt for diagnosen: På tidspunktet for baseline forbehandlingsscanning
• Billede: Billeder vil blive udskrevet eller gemt som 2D- og 3D-billeder. Hvor det er muligt, vil 2D-videoklip og 3D-volumener også blive gemt
• Reliabilitetsvurdering: Intra-observatør reliabilitet vil blive vurderet ved hjælp af test-retest-måling

• Diagnostiske kriterier: Kriterierne for morfologisk uterus sonografisk vurdering (MUSA) vil blive brugt til at beskrive ultralydstræk ved adenomyose. MUSA-kriterierne skitserer ultralydsegenskaberne ved myometrium og myometriale læsioner ved hjælp af standardiserede termer, definitioner og målinger. MUSA-kriterierne for diagnosticering af adenomyose på ultralyd er baseret på konsensusudtalelse fra et panel af klinikere med ekspertise inden for gynækologisk ultralyd, fertilitetsbehandling, hysteroskopi, generel gynækologi og klinisk forskning. En diagnose af adenomyose stilles, hvis der er nogen morfologiske træk ved adenomyose til stede. Dette stammer fra data, der viser en stærk sammenhæng mellem tilstedeværelsen af ​​mindst ét ​​sonografisk træk ved adenomyose med histopatologiske fund af adenomyose. Alle de gemte billeder vil blive gennemgået igen af ​​en 2. kliniker med speciale i gynækologisk ultralyd. Hvis de to behandlere ikke når til enighed om diagnosen adenomyose, vil voldgift blive foretaget af en senior tredje kliniker. Hvis der ikke opnås konsensus, vil sagen blive udelukket. Følgende MUSA-kriterier vil blive brugt til diagnosticering af adenomyose

  • Anteroposterior asymmetrisk myometrisk væg: Forholdet mellem to vægge over/under 1 eller subjektivt indtryk. De forreste og bageste myometriske vægge måles fra den ydre livmoderserosa til den ydre endometriekontur. Dette bør omfatte forbindelseszonen (JZ), men ikke endometriet og være vinkelret på endometriet
  • Myometriel ekkogenicitet: Generelt heterogent myometrium med vifteformet skygge
  • Myometriske eller subendometriale læsioner: Myometriske cyster eller hyperekogene øer eller subendometrielle ekkogene linjer/knopper eller vifteformet skygge på grund af læsioner
  • Junctional Zone (JZ): Fortykket eller uregelmæssig eller afbrudt eller dårligt defineret
  • Vaskularitet af myometriel læsion: Translæsionel vaskularitet. Ved adenomyom og fokale adenomyotiske læsioner diffus minimal vaskularitet set som diffus spredning af små kar i myometriet. Translæsionel vaskularitet: defineret som kar vinkelret på endometriet, der krydser læsionen.
  • Livmoderkontur: Globalt forstørret livmoder. Fundus i livmoderen synes forstørret
• Klassificering af sværhedsgrad: Et skematisk kortlægningssystem for adenomyoses sværhedsgrad vil blive brugt til at bestemme sværhedsgraden af ​​uterin adenomyose. Dette er blevet valgt på grund af reproducerbarhed, væsentlig til næsten perfekt interobservatøroverensstemmelsesrate og klinisk korrelation med symptomets sværhedsgrad. En score fra til 1 til 4 tildeles hver karakter, og summen af ​​scoretallene bruges til at beregne forlængelsen af ​​sygdommen: mild (interval, 1-3), moderat (4-6) og svær ( >7). Efterforskerne vil også klassificere omfanget af påvirket myometrium som en procentdel: Mild (<25%), Moderat (25-50%), Svær (>50%). Lagrede 2D- og 3D-USS-billeder af patienter diagnosticeret med adenomyose på USS vil blive gennemgået af to klinikere for at bestemme sværhedsgraden.

SAMTYKKE Der vil blive indhentet skriftligt informeret frivilligt samtykke af investigator for hver potentiel deltager, der opfylder de diagnostiske og berettigelseskriterier. Ansvaret for at indhente samtykke påhviler enten en kliniker eller sygeplejerske som delegeret af den primære efterforsker. For at lette samtykkeprocessen vil hver deltager få udleveret et deltagerinformationsark (PIS). Tilstrækkelig forklaring om formålet med undersøgelsen, eksponeringen og mulige fordele ved undersøgelsen vil blive diskuteret med hver deltager. Den frivillige karakter af deltagelsen vil blive diskuteret. Deltagerne vil blive informeret om, at de til enhver tid kan afslå deltagelse eller trække sig ud af undersøgelsen uden at angive nogen grund. Dette vil ikke påvirke deres lægehjælp eller juridiske rettigheder. Deltagerne får tid til at læse PIS'en og til at diskutere deres deltagelse med andre uden for stedets forskningsteam. Deltagerne vil have mulighed for at stille spørgsmål, før de underskriver den seneste version af Informed Consent Form (ICF).

Efter at deltageren har underskrevet og dateret samtykkeerklæringen, vil efterforskeren eller delegerede også underskrive og datere ICF. Samtykkesigneringen vil ske online, hvor det er muligt. Der vil være tre eksemplarer af ICF; en kopi vil blive givet til deltageren; en anden kopi vil blive arkiveret i kvindens lægenotater; og originalen vil blive placeret i Investigator Site File (ISF). Deltageren vil have mulighed for at stille spørgsmål til undersøgelsen gennem hele undersøgelsens varighed. Registreringen af ​​detaljerne i diskussioner om informeret samtykke vil blive lavet i deltagerens lægenotater. Dette vil omfatte navnet på undersøgelsen, datoen for diskussionen, resuméet af diskussionen, versionsnummeret på PIS givet til deltageren og versionsnummeret på ICF underskrevet og datoen for modtagelsen af ​​samtykket.

REKRUTTERING OG TILMELDING

Alle kvinder, der gennemgår ultralydsscanninger af bækken før behandling før fertilitetsbehandling, vil blive screenet for adenomyose på de deltagende centre af klinikere og sygeplejersker, der har erfaring med at udføre ultralydsskanning. Klinikerne og sygeplejerskerne vil udføre baseline-scanningen i henhold til standardprotokollen, og derfor vil det ikke være muligt at blinde for kvindernes baseline-karakteristika. Alle de lagrede ultralydsbilleder af adenomyotisk og normal livmoder vil blive gennemgået af en 2. kliniker, som vil blive blindet for kvindernes baseline-karakteristika for at undgå identifikation og rekrutteringsbias. Kvinder, der opfylder berettigelseskriterierne, vil blive forsynet med en PIS, der beskriver undersøgelsen. De vil blive tilmeldt undersøgelsen efter informeret samtykke er opnået. De demografiske, kliniske og behandlingskarakteristika, som vil blive registreret og brugt til dataanalyse, er skitseret som nedenfor:

• Demografi: Alder (i år), etnicitet, BMI (i kg/m2), varighed af subfertilitet, ovariereserve (AMH og AFC), rygning/alkoholindtagelse
• Klinisk anamnese: Årsag til subfertilitet, Associeret mandlig subfertilitet, Primær/Sekundær subfertilitet, Tilstedeværelse/fravær af symptomer på unormal uterinblødning, gynækologiske smertesymptomer, dysuri, dyschezi, Tidligere obstetrisk anamnese (levende fødsel, abort).
• KUNST: IVF, ICSI, Tidligere antal IVF/ICSI-cyklusser
• IVF cyklus detaljer: Type af ovariestimulationsprotokol, Total Gonadotrophin dosis og varighed af stimulation, Antal modne follikler >14 mm, Antal oocytter hentet Metafase 2 oocytter, Embryokvalitet, Frisk/frosset embryooverførsel, Endometrieforberedelse, Antal overførte embryoer, Dag for embryooverførsel, tykkelse af endometrium

STYRING AF IVF/ICSI CYKLUS FOR DELTAGENDE POPULATION Kvinder, der rekrutteres til undersøgelsen, vil blive tilbudt ART-behandling i henhold til en standardiseret klinisk protokol ved CARE fertilitet. Startdosis af gonadotropiner og typen af ​​protokol for stimulering vil være baseret på patientens alder, kropsmasseindeks (BMI), AMH og antallet af basale antralfollikler. Transvaginal ultralyd og østradiolmålinger vil blive brugt til at monitorere follikulær vækst, og gonadotropindoserne vil blive justeret i overensstemmelse hermed. Trigger i form af HCG/GnRH-agonist vil blive givet, når mindst to follikler observeres at være større end 17 mm i diameter ved ultralydsundersøgelse, og oocytudtagning vil blive udført 36 timer efter injektion af trigger. Embryooverførsel vil blive udført på dag 2, dag 3 eller dag 5 afhængigt af antallet af embryoner af god kvalitet, og antallet af overførte embryoner vil være 1 eller 2 afhængigt af patientens alder og embryoets kvalitet.

Da denne undersøgelse også inkluderer frosne embryooverførselscyklusser, vil endometriepræparation være i henhold til FET-protokoller i henhold til lokal praksis (naturlig, stimuleret, modificeret naturlig med HCG-trigger eller hormonsubstitutionsterapi [HRT]-cyklusser). Alle embryooverførsler vil blive udført under transabdominal USS-vejledning ved hjælp af blødt Wallace-kateter. Dette vil blive efterfulgt af lutealfasestøtte med progesteron (vaginale kapsler i en dosis på 400 mg to gange dagligt eller kombineret vaginalt og subkutant progesteron i en dosis på 25 mg én gang dagligt) indtil 8-12 afsluttede svangerskabsuger.

RESULTAT Alle kvinder vil blive fulgt op for primære og sekundære resultater. CARE Fertility elektroniske patientdatabase vil blive brugt til at registrere udfaldsdata og samles til efterfølgende analyser.

DATAHÅNDTERING OG REGISTRERING Data vil blive lagret i CARE Fertility elektroniske patientjournalsystem i overensstemmelse med Data Protection Act 2018. Patientdata vil blive anonymiseret med henblik på statistisk analyse.

KVALITETSKONTROL OG KVALITETSSIKRING Principper for god klinisk praksis vil blive fulgt gennem hele undersøgelsens varighed.

RAPPORTERING AF BIVIRKNINGER I betragtning af undersøgelsens observationelle karakter og ingen yderligere trin involveret i undersøgelsesdesignet ud over baseline USS, er der ingen sikkerhedsmæssige overvejelser involveret.

STATISTIKKER

• PRØVESTØRRELSE Det samlede antal deltagere, der kræves for at bestemme sammenhængen mellem adenomyose og det primære resultat (abort) ville være 750 med 375 deltagerpopulationer pr. arm. Dette ville sikre, at vores undersøgelse er powered til 80%. Den estimerede stikprøvestørrelse for en to-prøve proportioner ved hjælp af to-sidet test er beregnet ved hjælp af Stata 17.0. Følgende forklaring skitserer grundlaget for beregningen: En nyere metaanalyse har vist, at abortraten blandt kvinder med adenomyose var 31,33 %. Baseline-risikoen for abort hos kvinder, der gennemgår ART-behandling, er 21,8 %. For at påvise en forskel på 9,53 % i forekomsten af ​​abort vil der være behov for 337 kliniske graviditeter pr. arm (alfa-fejl: 0,05, beta-fejl: 0,2, styrke 80 %). Forudser et tab på 10 % til opfølgning og en uafklaret USS-diagnose, vil det samlede antal deltagere pr. arm være 375 (374,44).
• RESULTATMÅLINGSANALYSE Den demografiske, kliniske og ART-cykluskarakteristiske sammenligning mellem gruppe med adenomyose og kontrolgruppen vil blive afsluttet ved hjælp af beskrivende statistik. Kategoriske variable vil blive rapporteret som frekvenser og procent og kontinuerte variabler som middelværdi og standardafvigelse for normalfordelte data. Shapiro Wilk-testen vil blive brugt til at bestemme fordelingen af ​​dataene. Univariat analyse vil blive udført ved at bruge elevens t-test eller Wilcoxon test for kontinuerte variable og Chi square test eller Fishers eksakte test for kategoriske variabler, hvor det er relevant.

Kohortegruppen vil bestå af kvinder med USS diagnose adenomyosis og kontrolgruppen vil bestå af kvinder med normal livmoder på USS. Kohorten og kontrolgruppen vil blive matchet for følgende variabler: alder, embryokvalitet, type ART-cyklus (donor eller selv og IVF eller ICSI) og antal overførte embryoner. Graviditetsresultater vil blive rapporteret som dikotome variable. Generaliserede lineære modeller vil blive brugt til at bestemme styrken af ​​sammenhængen mellem adenomyose og graviditetsresultater og vil blive rapporteret som punktestimat (f.eks. risikoforhold, oddsforhold, risikoforskelle) med 95 % konfidensinterval. Generaliserede lineære modeller med en binomial fordeling med passende linkfunktioner vil blive brugt til at beregne den justerede relative risiko og de gennemsnitlige forskelle, idet der tages højde for følgende variabler: BMI, ovariereserve, tidligere IVF-cyklusser, stimulationsprotokol, endometrieforberedelse og endometrietykkelse før overførsel. Statistisk konfidens vil blive bestemt ved at bruge p-værdien. Statistisk analyse vil blive udført ved hjælp af Stata 17.0.

• UNDERGRUPPEANALYSE

En undergruppeanalyse for det primære resultat vil også blive udført for kvinder med:

• varierende sværhedsgrad af adenomyose
• tilstedeværelse/fravær af symptomer på adenomyose
• frossen vs frisk embryooverførsel
• kort vs. lang vs. ultralang ovariestimulationsprotokol
• tilbagevendende aborter: tab af to eller flere graviditeter før 24 ugers graviditet som defineret i ESHRE-retningslinjen om tilbagevendende graviditetstab, 2018.

• andre sammenhænge, ​​der kan vise sig i post-hoc analyser. Undergruppekarakteristikaene vil blive beskrevet detaljeret, og statistisk analyse, der er blevet skitseret for det primære resultat, vil blive fulgt til undergruppeanalyse

  • MANGLER DATA OG ANALYSER TIL HÅNDTERING AF MANGLENDE DATA

Efterforskerne sigter mod at indsamle baseline-karakteristika og opfølgningsparametre på alle deltager- og kontrolpopulationer på den bedst mulige måde. I første omgang for at forhindre manglende data, vil de manglende data blive markeret i dataindtastningsfasen, og efterforskerne vil gøre deres bedste for at indsamle disse oplysninger fra databasen og patientopfølgning. Følgende analysemetoder vil blive brugt til at håndtere manglende data:

• Komplet caseanalyse: I denne analyse vil deltagere med manglende data blive udelukket fra den primære analyse. Dette vil reducere stikprøvestørrelsen; de observerede data vil dog ikke være partiske. Omfanget af manglende data vil blive rapporteret i undersøgelsens begrænsninger. Komplet case-analyse vil blive brugt som primær analyse i følgende situationer: Andel af de manglende data er <5% eller >40%; sikkerhed for, at de manglende data er fuldstændig tilfældige (MCAR) (I MCAR kan mekanismen, der forårsager manglende data, hverken afhænge af observerede data eller de manglende data); kun de afhængige variabeldata mangler, og hjælpevariabler er ikke identificeret
• Multiple imputation: Dette vil blive brugt som primær metode til at håndtere de manglende data, hvis ovenstående situationer er udelukket.

FORTROLIGHED OG DATABESKYTTELSE Et unikt forsøgsidentifikationsnummer vil blive brugt til identifikation af forsøgsdeltagere. Alle de personlige data, der bruges i undersøgelsen, vil blive behandlet i overensstemmelse med Data Protection Act 2018 og vil blive betragtet som strengt fortrolige.

INTERESSEKONFLIKTER Der er ingen interessekonflikter forbundet med denne undersøgelse.

ÆNDRINGER Enhver ændring af undersøgelsesprotokollen eller dokumentationen vil blive initieret af den ansvarlige efterforsker. Alle væsentlige ændringer vil blive sendt til IRB til godkendelse efterfulgt af implementering af ændringerne på alle steder, der er involveret i undersøgelsen. Ændringer vil blive dokumenteret i afsnittet "Protocol Amendment" i undersøgelsesprotokollen.

AFSLUTNING AF PROJEKTDEFINITION Patientrekruttering vil finde sted i løbet af 18 måneder. For at følge op på patienterne for udfaldet af levende fødselsrater vil dataanalyse, manuskriptskrivning og offentliggørelse finde sted over de efterfølgende 12 måneder.

September 2022: Ændringer til protokollen: Nogle af de metodiske aspekter af AdAPT-ART-undersøgelsen for at sikre rettidig levering af undersøgelsen til en fuld prøvestørrelse. Disse ændringer er blevet godkendt af den etiske komité og er som følger:

1. Fjernelse af patientsamtykke specifikt for undersøgelsen og brug af HFEA CD-formular for at bekræfte deres samtykke til deltagelse i forskning Begrundelse: A. Data om kvinder, der gennemgår IVF/ICSI, som giver samtykke til deltagelse i forskning på HFEA CD-formularen, vil blive set på B. Baseline ultralydsscanning, som er det diagnostiske værktøj til adenomyose, er en del af rutinebehandlingen, og der er ingen yderligere trin eller intervention involveret i undersøgelsen
2. Berettigelseskriterier: Ændring tilføjet i berettigelsessektionen
3. Prøvestørrelse: Ændring tilføjet i gruppeafsnittet Begrundelse: I de indledende stadier havde vi ikke indset den ujævne balance, der eksisterer mellem patienter med normal livmoder og dem med adenomyose, der gennemgår ART-cyklusser. Vores seneste upublicerede systematiske gennemgang af prævalensen af ​​adenomyose i en undergruppe af kvinder, der gennemgår ART, har konkluderet prævalensen på 11 %, hvilket svarer til 11 kvinder med adenomyose til 100 kvinder med normal livmoder, der gennemgår ART