Adenomyóza a výsledky těhotenství u žen podstupujících léčbu technologií asistované reprodukce (AdAPT-ART)

Vyšetřovatelé studie navrhují prospektivní observační studii ke stanovení souvislosti mezi adenomyózou a ztrátou těhotenství u žen podstupujících léčbu ART pomocí konzistentního klasifikačního systému pro adenomyózu diagnostikovanou na ultrazvukovém vyšetření. To bude doplněno analýzami podskupin, jako jsou následující: přítomnost vs nepřítomnost symptomů adenomyózy; cykly přenosu zmrazených a čerstvých embryí; a různé závažnosti adenomyózy. Tyto analýzy podskupin pomohou určit vliv těchto faktorů na souvislost mezi adenomyózou a výsledky těhotenství.

CÍLE A ZÁMĚRY

CÍL STUDIE: Zkoumat souvislost mezi adenomyózou a výsledky těhotenství u žen podstupujících léčbu ART.

PRIMÁRNÍ CÍLE: Porovnat výskyt těhotenských ztrát u žen s adenomyózou a bez ní podstupujících léčbu ART. Těhotenská ztráta bude zahrnovat biochemickou ztrátu těhotenství, potrat, těhotenství neznámé lokalizace (PUL) a mimoděložní těhotenství.

DRUHÉ CÍLE:

• Porovnat míry výsledků léčby (počet implantací, míra biochemického těhotenství, míra klinického těhotenství, míra probíhajícího těhotenství a míra porodnosti živě) u žen s adenomyózou a bez ní podstupujících léčbu ART.
• Zjistit, zda existuje souvislost mezi závažností adenomyózy a výsledky těhotenství

NÁVRH A NASTAVENÍ STUDIE

NÁVRH STUDIE: Prospektivní multicentrická kohortová studie PROSTŘEDÍ Studie bude provedena na všech hlavních odděleních péče o plodnost, jednom z největších poskytovatelů léčby neplodnosti, ve Spojeném království.

ÚČASTNÍCI POPULACE

• Populace: Studijní kohorta bude zahrnovat ženy s diagnózou adenomyózy na základním ultrazvukovém vyšetření před léčbou před léčbou ART, které splňují kritéria způsobilosti a souhlasí s účastí ve studii.
• Délka náboru: Nábor bude probíhat v průběhu 18 měsíců
• Velikost vzorku: Celkový počet účastníků potřebný k určení spojení mezi ženami s adenomyózou a primárním výsledkem (ztráta těhotenství) bude 750 s 375 účastníky na rameno. To zajistí, že studie bude napájena na 80 %. Odhadovaná velikost vzorku pro podíly dvou vzorků byla vypočtena pomocí Stata 17.0. Základ pro tento výpočet vychází z nedávné metaanalýzy, která ukázala míru potratů 31,33 % u žen s adenomyózou. K detekci 9,53% nárůstu potratu oproti výchozímu riziku 21,8% u žen podstupujících léčbu ART bude zapotřebí 337 klinických těhotenství (chyba alfa: 0,05, chyba beta: 0,2, síla 80 %). Při předpokládané 10% ztrátě na sledování a neprůkazné diagnostice USS bude celkový požadovaný počet účastníků na rameno 375 (374,44). Toto bylo dále rozvedeno ve statistické části tohoto protokolu studie.
• Kontrola: Aby byla zajištěna adekvátní srovnatelnost kohorty, budou ženy s normální dělohou na základním ultrazvukovém vyšetření po dobu trvání studie použity jako kontroly a budou retrospektivně porovnávány pro následující proměnné: věk, kvalita embrya, typ cyklu ART ( dárce nebo vlastní a IVF nebo ICSI) a počet přenesených embryí. Kritéria způsobilosti se budou vztahovat i na kontrolní skupinu.
• Zaslepení: Ženy budou vyšetřovány na adenomyózu během základního ultrazvukového skenování (USS) před léčbou a nebude se vyvíjet žádná formální snaha oslepit operátory USS vůči základním charakteristikám žen. Všechny uložené ultrazvukové snímky adenomyotických a normálních děloh budou zkontrolovány 2. klinikem, který bude zaslepený vůči základním charakteristikám žen, aby se zabránilo zkreslení identifikace a náboru. Řízení cyklu ART bude probíhat podle standardního protokolu bez zaslepení ošetřujícího lékaře k diagnóze adenomyózy. Bude provedena předem specifikovaná analýza podskupin pro studovanou populaci s různými typy stimulačního protokolu. Vzhledem k tomu, že primární měření výsledku bude založeno na USS, nedojde k žádnému zaslepení hodnotitelů výsledků.

DIAGNOSTICKÝ NÁSTROJ PRO DETEKCI EXPOZICE

• Diagnostický nástroj: Souhrnná senzitivita a specificita TVUS pro diagnostiku adenomyózy pro všechny kombinované zobrazovací charakteristiky je 83,8 % a 63,9 % pro 2D a 88,9 % a 56,0 % pro 3D, v tomto pořadí. Diagnóza adenomyózy u účastníků studie bude provedena pomocí transvaginálního ultrazvukového skenování; 2D a 3D ultrazvuk s transvaginální sondou 4-9 MHz na Voluson S8.
• Předimplementační schůzka: Předběžná schůzka k diskusi o sonografickém vzhledu a diagnostických kritériích pro adenomyózu budou organizována s klinickými lékaři a sonografisty, kteří se studie účastní. Operační příručka bude rozeslána zúčastněným centrům, aby byl zajištěn jednotný a standardizovaný přístup k diagnostice adenomyózy.
• Načasování diagnózy: V době základního skenu před léčbou
• Obrázek: Obrázky budou vytištěny nebo uloženy jako 2D a 3D obrázky. Kde je to možné, budou uloženy také 2D videoklipy a 3D svazky
• Posouzení spolehlivosti: Spolehlivost v rámci pozorovatele bude hodnocena pomocí měření test-retest

• Diagnostická kritéria: K popisu ultrazvukových znaků adenomyózy budou použita kritéria Morphological Uterus Sonographic Assessment (MUSA). Kritéria MUSA nastiňují ultrazvukové rysy myometria a myometriálních lézí pomocí standardizovaných termínů, definic a měření. Kritéria MUSA pro diagnostiku adenomyózy na ultrazvuku jsou založena na konsenzuálním stanovisku panelu klinických lékařů se zkušenostmi v gynekologické ultrasonografii, léčbě neplodnosti, hysteroskopii, obecné gynekologii a klinickém výzkumu. Diagnóza adenomyózy se stanoví, pokud jsou přítomny jakékoli morfologické rysy adenomyózy. Vyplývá to z údajů prokazujících silnou korelaci mezi přítomností alespoň jednoho sonografického znaku adenomyózy a histopatologickými nálezy adenomyózy. Všechny uložené snímky budou znovu zkontrolovány 2. klinikem specializujícím se na gynekologický ultrazvuk. Pokud dva praktici nedosáhnou konsensu o diagnóze adenomyózy, arbitráž bude provedena starším třetím klinikem. Pokud nebude dosaženo konsensu, případ bude vyloučen. Pro diagnostiku adenomyózy by byla použita následující kritéria MUSA

  • Předozadní asymetrická myometriální stěna: Poměr dvou stěn nad/pod 1 nebo subjektivní dojem. Přední a zadní myometriální stěna se měří od vnější serózy dělohy po vnější obrys endometria. To by mělo zahrnovat junkční zónu (JZ), ale ne endometrium, a mělo by být kolmé k endometriu
  • Echogenicita myometria: Celkově heterogenní myometrium s vějířovitým stínováním
  • Myometriální nebo subendometriální léze: Myometriální cysty nebo hyperechogenní ostrůvky nebo subendometriální echogenní linie/pupeny nebo vějířovité stíny způsobené lézemi
  • Junctional Zone (JZ): Ztluštělá nebo nepravidelná nebo přerušovaná nebo špatně definovaná
  • Vaskularita myometriální léze: Translezionální vaskularita. U adenomyomu a fokálních adenomyotických lézí je difuzní minimální vaskularita patrná jako difúzní šíření malých cév v myometriu. Translezionální vaskularita: definovaná jako cévy kolmé k endometriu procházející lézí.
  • Kontura dělohy: Globálně zvětšená děloha. Fundus dělohy se zdá být zvětšený
• Klasifikace závažnosti: Pro stanovení závažnosti děložní adenomyózy bude použit schematický mapovací systém závažnosti adenomyózy. Toto bylo zvoleno kvůli reprodukovatelnosti, podstatné až téměř dokonalé míře shody mezi pozorovateli a klinické korelaci se závažností symptomů. Každému stupni se přiřadí skóre v rozsahu od 1 do 4 a součet čísel skóre se použije k výpočtu rozšíření onemocnění: mírné (rozsah, 1-3), střední (4-6) a těžké ( >7). Vyšetřovatelé také klasifikují rozsah postiženého myometria v procentech: mírný (<25 %), střední (25-50 %), závažný (>50 %). Uložené 2D a 3D snímky USS pacientů s diagnostikovanou adenomyózou na USS budou přezkoumány dvěma klinickými lékaři za účelem stanovení skóre závažnosti.

SOUHLAS Písemný informovaný dobrovolný souhlas získá zkoušející pro každého potenciálního účastníka splňujícího diagnostická a způsobilostní kritéria. Odpovědnost za přijetí souhlasu bude mít buď lékař, nebo sestra, jak je deleguje hlavní zkoušející. Pro usnadnění procesu souhlasu bude každému účastníkovi poskytnut Informační list účastníka (PIS). S každým účastníkem bude prodiskutováno přiměřené vysvětlení účelu studie, expozice a možných přínosů studie. Bude projednána dobrovolná povaha účasti. Účastníci budou informováni, že mohou kdykoli odmítnout účast nebo odstoupit ze studie bez udání důvodu. To neovlivní jejich lékařskou péči ani zákonná práva. Účastníci dostanou čas, aby si přečetli PIS a prodiskutovali svou účast s ostatními mimo tým pro výzkum lokality. Účastníci budou mít možnost klást otázky před podpisem nejnovější verze formuláře informovaného souhlasu (ICF).

Poté, co účastník podepíše a opatří datem souhlasný formulář, zkoušející nebo delegát také podepíše a opatří ICF datem. Podepsání souhlasu bude provedeno online, pokud je to možné. K dispozici budou triplikáty ICF; jeden výtisk bude předán účastníkovi; druhá kopie bude uložena v lékařských poznámkách ženy; a originál bude umístěn do Investigator Site File (ISF). Účastník bude mít možnost klást otázky týkající se studie po celou dobu trvání studie. Záznam podrobností o diskusích o informovaném souhlasu bude proveden v lékařských poznámkách účastníka. To bude zahrnovat název studie, datum diskuse, shrnutí diskuse, číslo verze PIS poskytnutého účastníkovi a číslo verze podepsaného ICF a datum obdržení souhlasu.

NÁBOR A ZÁPIS

Všechny ženy, které podstupují ultrazvukové vyšetření pánve před léčbou před léčbou neplodnosti, budou vyšetřovány na adenomyózu v zúčastněných centrech klinickými lékaři a sestrami se zkušenostmi s prováděním ultrazvukového vyšetření. Lékaři a sestry budou provádět základní skenování podle standardního protokolu, a proto zaslepení výchozích charakteristik žen nebude možné. Všechny uložené ultrazvukové snímky adenomyotické a normální dělohy budou přezkoumány 2. klinikem, který bude zaslepený vůči základním charakteristikám žen, aby se zabránilo zkreslení identifikace a náboru. Ženám, které splňují kritéria způsobilosti, bude poskytnut PIS popisující studii. Do studie budou zařazeni po obdržení informovaného souhlasu. Demografické, klinické a léčebné charakteristiky, které budou zaznamenány a použity pro analýzu dat, jsou uvedeny níže:

• Demografické údaje: Věk (v letech), Etnická příslušnost, BMI (v kg/m2), Trvání subfertility, Ovariální rezerva (AMH a AFC), Kouření/Příjem alkoholu
• Klinická anamnéza: Příčina subfertility, Přidružená mužská subfertilita, Primární/sekundární subfertilita, Přítomnost/nepřítomnost příznaků abnormálního děložního krvácení, symptomy gynekologické bolesti, dysurie, dyschezie, Předchozí porodnická anamnéza (živý porod, potrat).
• ART: IVF, ICSI, předchozí počet cyklů IVF/ICSI
• Podrobnosti o IVF cyklu: Typ protokolu ovariální stimulace, Celková dávka gonadotropinu a trvání stimulace, Počet zralých folikulů >14 mm, Počet získaných oocytů Metafáze 2 oocytů, Kvalita embryí, Čerstvý/mražený přenos embryí, Preparace endometria, Počet přenesených embryí, Den embryotransferu, Tloušťka endometria

ŘÍZENÍ CYKLU IVF/ICSI PRO ÚČASTNÍCÍ POPULACI Ženám přijatým do studie bude nabídnuta léčba ART podle standardizovaného klinického protokolu při fertilitě CARE. Počáteční dávka gonadotropinů a typ protokolu pro stimulaci budou založeny na věku pacienta, indexu tělesné hmotnosti (BMI), AMH a počtu bazálních antrálních folikulů. Pro sledování růstu folikulů bude použito transvaginální ultrazvukové měření a měření estradiolu a podle toho budou upraveny dávky gonadotropinu. Spouštěč ve formě agonisty HCG/GnRH bude podán, jakmile bude při ultrazvukovém vyšetření pozorováno, že alespoň dva folikuly mají průměr větší než 17 mm a 36 hodin po injekci spouštěče se provede odběr oocytů. Embryotransfer bude proveden 2., 3. nebo 5. den v závislosti na počtu kvalitních embryí a počet přenesených embryí bude 1 nebo 2 v závislosti na věku pacientky a kvalitě embrya.

Vzhledem k tomu, že tato studie zahrnuje také zmrazené cykly přenosu embryí, bude příprava endometria probíhat podle protokolů FET podle místní praxe (přirozené, stimulované, modifikované přírodní s HCG spouštěčem nebo cykly hormonální substituční terapie [HRT]). Všechny transfery embryí budou prováděny pod transabdominálním USS vedením pomocí měkkého Wallaceova katétru. Poté bude následovat podpora luteální fáze progesteronem (vaginální tobolky v dávce 400 mg dvakrát denně nebo kombinovaný vaginální a subkutánní progesteron v dávce 25 mg jednou denně) do 8-12 dokončených týdnů gestace.

VÝSLEDEK Všechny ženy budou sledovány z hlediska primárních a sekundárních výsledků. Elektronická databáze pacientů CARE Fertility bude použita k zaznamenání výsledných dat a shromážděna pro následné analýzy.

ZPRACOVÁNÍ ÚDAJŮ A VEDENÍ ZÁZNAMŮ Údaje budou uchovávány v systému elektronických pacientských záznamů CARE Fertility v souladu se zákonem o ochraně osobních údajů z roku 2018. Údaje o pacientech budou anonymizovány pro účely statistické analýzy.

KONTROLA KVALITY A ZAJIŠTĚNÍ KVALITY Po celou dobu trvání studie budou dodržovány zásady správné klinické praxe.

HLÁŠENÍ NEŽÁDOUCÍCH UDÁLOSTÍ Vzhledem k observační povaze studie a žádnému dalšímu kroku zahrnutému v návrhu studie kromě výchozí hodnoty USS nejsou zahrnuta žádná bezpečnostní hlediska.

STATISTIKA

• VELIKOST VZORKU Celkový počet účastníků potřebný k určení souvislosti mezi adenomyózou a primárním výsledkem (potrat) by byl 750 s 375 populací účastníků na rameno. To by zajistilo, že naše studie bude napájena na 80 %. Odhadovaná velikost vzorku pro podíly dvou vzorků pomocí oboustranného testu se vypočítá pomocí Stata 17.0. Následující vysvětlení nastiňuje základ pro výpočet: Nedávná metaanalýza ukázala, že míra potratů u žen s adenomyózou byla 31,33 %. Výchozí riziko potratu u žen podstupujících léčbu ART je 21,8 %. K detekci 9,53% rozdílu v incidenci potratu bude zapotřebí 337 klinických těhotenství na rameno (alfa chyba: 0,05, beta chyba: 0,2, síla 80 %). Při předpokládané 10% ztrátě na sledování a neprůkazné diagnostice USS bude celkový požadovaný počet účastníků na rameno 375 (374,44).
• ANALÝZA VÝSLEDKOVÝCH MĚŘENÍ Srovnání demografických, klinických a ART charakteristik cyklu mezi skupinou s adenomyózou a kontrolní skupinou bude dokončeno pomocí deskriptivní statistiky. Kategorické proměnné budou uváděny jako četnosti a procenta a spojité proměnné jako průměr a směrodatná odchylka pro normálně rozložená data. K určení distribuce dat bude použit Shapiro Wilk test. Jednorozměrná analýza bude provedena pomocí studentova t-testu nebo Wilcoxonova testu pro spojité proměnné a Chi kvadrát testu nebo Fisherova exaktního testu pro kategorické proměnné, kde je to vhodné.

Kohortovou skupinu budou tvořit ženy s USS diagnózou adenomyózy a kontrolní skupinu budou tvořit ženy s normální dělohou na USS. Kohorta a kontrolní skupina budou porovnány pro následující proměnné: věk, kvalita embryí, typ cyklu ART (dárce nebo vlastní a IVF nebo ICSI) a počet přenesených embryí. Výsledky těhotenství budou uváděny jako dichotomické proměnné. Zobecněné lineární modely budou použity k určení síly asociace mezi adenomyózou a výsledky těhotenství a budou uvedeny jako bodové odhady (např. rizikové poměry, poměry šancí, rizikové rozdíly) s 95% intervalem spolehlivosti. K výpočtu upraveného relativního rizika a středních rozdílů budou použity zobecněné lineární modely s binomickou distribucí s vhodnými funkcemi propojení, přičemž budou zohledněny následující proměnné: BMI, ovariální rezerva, předchozí cykly IVF, stimulační protokol, příprava endometria a tloušťka endometria před převod. Statistická spolehlivost bude určena pomocí hodnoty p. Statistická analýza bude provedena pomocí Stata 17.0.

• ANALÝZA PODSKUPIN

Analýza podskupiny pro primární výsledek bude také provedena u žen s:

• různou závažnost adenomyózy
• přítomnost / nepřítomnost příznaků adenomyózy
• přenos zmrazeného vs čerstvého embrya
• krátký vs. dlouhý vs. ultradlouhý protokol ovariální stimulace
• opakované potraty: ztráta dvou nebo více těhotenství před 24. týdnem těhotenství, jak je definováno ve směrnici ESHRE o opakujících se ztrátách těhotenství, 2018.

• další asociace, které se mohou objevit v post-hoc analýzách. Charakteristiky podskupin budou podrobně popsány a statistická analýza, která byla nastíněna pro primární výsledek, bude následovat pro analýzu podskupin

  • CHYBĚJÍCÍ ÚDAJE A ANALÝZY ZPRACOVÁNÍ CHYBĚJÍCÍCH ÚDAJŮ

Cílem vyšetřovatelů je co nejlepším způsobem shromáždit základní charakteristiky a parametry sledování u všech účastníků a kontrolních populací. V první řadě, aby se předešlo chybějícím údajům, budou chybějící údaje označeny ve fázi zadávání údajů a vyšetřovatelé se pokusí tyto informace shromáždit z databáze a sledovat pacienty. Pro zpracování chybějících dat budou použity následující metody analýzy:

• Kompletní případová analýza: V této analýze budou účastníci s chybějícími údaji z primární analýzy vyloučeni. Tím se zmenší velikost vzorku; pozorovaná data však nebudou zkreslená. Rozsah chybějících údajů bude uveden v omezeních studie. Kompletní případová analýza bude použita jako primární analýza v následujících situacích: Podíl chybějících dat je <5 % nebo >40 %; jistota, že chybějící data jsou zcela náhodná (MCAR) (v MCAR nemusí mechanismus způsobující chybějící data záviset ani na pozorovaných datech, ani na chybějících datech); chybí pouze data závislé proměnné a pomocné proměnné nejsou identifikovány
• Vícenásobná imputace: Tato metoda bude použita jako primární metoda pro zpracování chybějících dat, pokud jsou vyloučeny výše uvedené situace.

DŮVĚRNOST A OCHRANA ÚDAJŮ K identifikaci účastníků studie bude použito jedinečné identifikační číslo studie. Veškeré osobní údaje použité ve studii budou zpracovány v souladu se zákonem o ochraně osobních údajů z roku 2018 a budou považovány za přísně důvěrné.

STŘET ZÁJMŮ S touto studií nejsou spojeny žádné střety zájmů.

ZMĚNY Jakékoli změny protokolu studie nebo dokumentace budou iniciovány hlavním zkoušejícím. Všechny podstatné změny budou předloženy IRB ke schválení, po kterém bude následovat implementace změn ve všech lokalitách zapojených do studie. Změny budou zdokumentovány v části protokolu studie „Dodatek protokolu“.

KONEC DEFINICE PROJEKTU Nábor pacientů bude probíhat v průběhu 18 měsíců. Aby bylo možné sledovat pacienty z hlediska výsledků živé porodnosti, bude během následujících 12 měsíců probíhat analýza dat, psaní rukopisů a publikace.

Září 2022: Dodatky k protokolu: Některé metodologické aspekty studie AdAPT-ART k zajištění včasného dodání studie do plné velikosti vzorku. Tyto změny byly schváleny etickou komisí a jsou následující:

1. Odstranění souhlasu pacienta specifického pro studii a použití formuláře HFEA CD k potvrzení jejich souhlasu s účastí ve výzkumu Odůvodnění: A. Údaje o ženách podstupujících IVF/ICSI, které souhlasí s účastí ve výzkumu na formuláři HFEA CD, budou zkoumány B. Základní ultrazvukové vyšetření, které je diagnostickým nástrojem pro adenomyózu, je součástí rutinní léčby a studie nevyžaduje žádný další krok nebo zásah
2. Kritéria způsobilosti: Do sekce způsobilosti přidána změna
3. Velikost vzorku: Dodatek přidán do sekce skupin Odůvodnění: V předběžných fázích jsme si neuvědomovali nerovnoměrnou rovnováhu, která existuje mezi pacientkami s normální dělohou a pacientkami s adenomyózou podstupujícími cykly ART. Náš poslední nepublikovaný systematický přehled o prevalenci adenomyózy v podskupině žen podstupujících ART dospěl k závěru, že prevalence 11 %, což znamená 11 žen s adenomyózou na 100 žen s normální dělohou podstupujícími ART