Adenomyose og graviditetsutfall hos kvinner som gjennomgår assistert reproduktiv teknologibehandling (AdAPT-ART)

Studiens etterforskere foreslår en prospektiv observasjonsstudie for å bestemme sammenhengen mellom adenomyose og svangerskapstap hos kvinner som gjennomgår ART-behandling ved å bruke et konsistent klassifiseringssystem for adenomyose diagnostisert på ultralydsskanning. Dette vil bli supplert med undergruppeanalyser som følgende: tilstedeværelse vs fravær av adenomyosesymptomer; frosne og ferske embryooverføringssykluser; og varierende alvorlighetsgrad av adenomyose. Disse undergruppeanalysene vil bidra til å bestemme innflytelsen av disse faktorene på sammenhengen mellom adenomyose og graviditetsutfall.

MÅL OG MÅLSETNINGER

MÅL MED STUDIEN: Å undersøke sammenhengen mellom adenomyose og graviditetsutfall hos kvinner som gjennomgår ART-behandling.

PRIMÆRE MÅL: Å sammenligne forekomsten av svangerskapstap hos kvinner med og uten adenomyose som gjennomgår ART-behandling. Graviditetstapet vil omfatte biokjemisk svangerskapstap, spontanabort, graviditet med ukjent sted (PUL) og ektopisk graviditet.

SEKUNDÆRE MÅL:

• For å sammenligne rater av behandlingsresultater (implantasjonsrate, biokjemisk graviditetsrate, klinisk graviditetsrate, pågående graviditetsrate og levende fødselsrate) hos kvinner med og uten adenomyose som gjennomgår ART-behandling.
• For å undersøke om det er en sammenheng mellom alvorlighetsgraden av adenomyose og graviditetsutfall

STUDIER DESIGN OG INNSTILLINGER

STUDIEDESIGN: Prospektiv multisenter kohortstudie INNSTILLING Studien vil bli utført ved alle de viktigste CARE fertilitetsenhetene, en av de største tilbyderne av fertilitetsbehandling, i Storbritannia.

DELTAKERBEFOLKNING

• Populasjon: Studiekohorten vil bestå av kvinner diagnostisert med adenomyose på baseline ultralydskanning før behandling før ART-behandling som tilfredsstiller kvalifikasjonskriteriene og samtykker til å delta i studien.
• Varighet av rekruttering: Rekruttering vil skje i løpet av 18 måneder
• Prøvestørrelse: Det totale antallet deltakere som kreves for å bestemme assosiasjonen mellom kvinner med adenomyose og det primære resultatet (tap graviditet) vil være 750 med 375 deltakere per arm. Dette vil sikre at studien får strøm til 80 %. Den estimerte prøvestørrelsen for en to-utvalgs proporsjoner ble beregnet ved bruk av Stata 17.0. Grunnlaget for denne beregningen stammer fra en fersk metaanalyse som viste en spontanabortrate på 31,33 % blant kvinner med adenomyose. For å oppdage en 9,53 % økning i abort fra grunnlinjerisikoen på 21,8 % hos kvinner som gjennomgår ART-behandling, vil det være nødvendig med 337 kliniske graviditeter (alfafeil: 0,05, betafeil: 0,2, kraft 80 %). Forutsatt et tap på 10 % for å følge opp og usikre USS-diagnose, vil totalt antall deltakere per arm være 375 (374,44). Dette har blitt ytterligere utdypet i statistikkdelen av denne studieprotokollen.
• Kontroll: For å sikre tilstrekkelig sammenlignbarhet av kohorten, vil kvinner med normal livmor på baseline ultralydskanning i løpet av studien bli brukt som kontroller og vil bli retrospektivt matchet for følgende variabler: alder, embryokvalitet, type ART-syklus ( donor eller egen og IVF eller ICSI) og antall overførte embryoer. Kvalifikasjonskriteriene vil også gjelde for kontrollgruppen.
• Blinding: Kvinner vil bli screenet for adenomyose under førbehandlingens baseline ultralydskanning (USS), og det vil ikke være noe formell forsøk på å blinde USS-operatørene for kvinnenes grunnlinjekarakteristika. Alle de lagrede ultralydbildene av adenomyotiske og normale livmorer vil bli gjennomgått av en 2. kliniker som vil bli blindet for grunnlinjekarakteristikkene til kvinnene for å unngå identifikasjon og rekrutteringsskjevhet. ART-syklusbehandlingen vil være i henhold til standardprotokollen uten at den behandlende klinikeren blindes for diagnosen adenomyose. En forhåndsspesifisert undergruppeanalyse for studiepopulasjon med ulike typer stimuleringsprotokoller vil bli utført. Siden den primære utfallsmålingen vil være USS-basert, vil det ikke være noen blinding av utfallsbedømmerne.

DIAGNOSTISK VERKTØY FOR DETEKSJON AV EKSPONERING

• Diagnostisk verktøy: Den samlede sensitiviteten og spesifisiteten til TVUS for diagnostisering av adenomyose for alle kombinerte bildekarakteristika er henholdsvis 83,8 % og 63,9 % for 2D og 88,9 % og 56,0 % for 3D. Diagnosen adenomyose hos studiedeltakerne vil bli stilt ved hjelp av transvaginal ultralydskanning; 2D og 3D ultralyd med en 4-9 MHz transvaginal sonde på Voluson S8.
• Pre-implementeringsmøte: Foreløpige møter for å diskutere sonografisk utseende og diagnostiske kriterier for adenomyose vil bli organisert med klinikere og sykepleier sonografer som deltar i studien. En operasjonsmanual vil bli distribuert til de deltakende sentrene for å sikre at en enhetlig og standardisert tilnærming følges for diagnostisering av adenomyose.
• Tidspunkt for diagnosen: På tidspunktet for baseline forbehandlingsskanning
• Bilde: Bildene vil bli skrevet ut eller lagret som 2D- og 3D-bilder. Der det er mulig vil 2D-videoklipp og 3D-volumer også bli lagret
• Reliabilitetsvurdering: Intra-observatør reliabilitet vil bli vurdert ved hjelp av test-retest-mål

• Diagnostiske kriterier: Kriteriene for morfologisk uterus sonografisk vurdering (MUSA) vil bli brukt for å beskrive ultralydtrekk ved adenomyose. MUSA-kriteriene skisserer ultralydfunksjonene til myometrium og myometrielle lesjoner ved bruk av standardiserte termer, definisjoner og målinger. MUSA-kriteriene for diagnostisering av adenomyose på ultralyd er basert på konsensusuttalelse fra et panel av klinikere med ekspertise innen gynekologisk ultralyd, fertilitetsbehandling, hysteroskopi, generell gynekologi og klinisk forskning. En diagnose av adenomyose stilles hvis noen morfologiske trekk ved adenomyose er tilstede. Dette stammer fra data som viser en sterk korrelasjon mellom tilstedeværelsen av minst ett sonografisk trekk ved adenomyose med histopatologiske funn av adenomyose. Alle bildene som er lagret vil bli revurdert av en 2. kliniker som spesialiserer seg på gynekologisk ultralyd. Der de to behandlerne ikke når en konsensus om diagnosen adenomyose, vil voldgift bli foretatt av en senior tredje kliniker. Hvis det ikke oppnås konsensus, vil saken bli ekskludert. Følgende MUSA-kriterier vil bli brukt for diagnose av adenomyose

  • Anteroposterior asymmetrisk myometrievegg: Forhold mellom to vegger over/under 1 eller subjektivt inntrykk. De fremre og bakre myometriske veggene måles fra den ytre livmorserosaen til den ytre endometriekonturen. Dette bør inkludere junctional zone (JZ) men ikke endometrium og være vinkelrett på endometrium
  • Myometrial ekkogenisitet: Generelt heterogent myometrium med vifteformet skygge
  • Myometriske eller subendometrielle lesjoner: Myometriske cyster eller hyperekogene øyer eller subendometrielle ekkogene linjer/knopper eller vifteformet skygge på grunn av lesjoner
  • Junctional Zone (JZ): Fortykket eller uregelmessig eller avbrutt eller dårlig definert
  • Vaskularitet av myometriell lesjon: Translesjonell vaskularitet. Ved adenomyom og fokale adenomyotiske lesjoner diffus minimal vaskularitet sett som diffus spredning av små kar i myometrium. Translesjonsvaskularitet: definert som kar vinkelrett på endometrium som krysser lesjonen.
  • Livmorkontur: Globalt forstørret livmor. Fundus i livmoren ser forstørret ut
• Klassifisering av alvorlighetsgrad: Et skjematisk kartleggingssystem for adenomyoses alvorlighetsgrad vil bli brukt for å bestemme alvorlighetsgraden av uterin adenomyose. Dette er valgt på grunn av reproduserbarhet, betydelig til nesten perfekt interobservatøravtalefrekvens og klinisk korrelasjon med symptomets alvorlighetsgrad. En poengsum fra til 1 til 4 tilskrives hver karakter, og summen av poengtallene brukes til å beregne utvidelsen av sykdommen: mild (område, 1-3), moderat (4-6) og alvorlig ( >7). Etterforskerne vil også klassifisere omfanget av berørt myometrial som en prosentandel: Mild (<25%), Moderat (25-50%), Alvorlig (>50%). Lagrede 2D- og 3D-USS-bilder av pasienter diagnostisert med adenomyose på USS vil bli vurdert av to klinikere for å bestemme alvorlighetsgraden.

SAMTYKKE Skriftlig informert frivillig samtykke vil bli innhentet av etterforskeren for hver potensielle deltaker som oppfyller diagnose- og kvalifikasjonskriteriene. Ansvaret for å ta samtykke vil være enten av en kliniker eller sykepleier som delegert av hovedetterforskeren. For å lette samtykkeprosessen vil hver deltaker få et deltakerinformasjonsark (PIS). Adekvat forklaring om formålet med studien, eksponeringen og mulige fordeler av studien vil bli diskutert med hver deltaker. Den frivillige karakteren av deltakelsen vil bli diskutert. Deltakerne vil bli informert om at de kan avslå deltakelse eller trekke seg fra studien når som helst uten å oppgi noen grunn. Dette vil ikke påvirke deres medisinske behandling eller juridiske rettigheter. Tid vil bli gitt til deltakerne til å lese PIS og diskutere deres deltakelse med andre utenfor stedets forskningsteam. Deltakerne vil ha mulighet til å stille spørsmål før de signerer siste versjon av Informed Consent Form (ICF).

Etter at deltakeren har signert og datert samtykkeskjemaet, vil etterforskeren eller delegaten også signere og datere ICF. Samtykkesigneringen vil skje online der det er mulig. Det vil være triplikater av ICF; ett eksemplar vil bli gitt til deltakeren; en andre kopi vil bli arkivert i kvinnens medisinske notater; og originalen vil bli plassert i Investigator Site File (ISF). Deltakeren vil ha mulighet til å stille spørsmål om studien gjennom hele studiens varighet. Registreringen av detaljene i diskusjoner om informert samtykke vil bli gjort i deltakerens medisinske notater. Dette vil inkludere navnet på studien, dato for diskusjon, oppsummering av diskusjon, versjonsnummer på PIS gitt til deltaker og versjonsnummer på ICF signert og dato mottatt samtykke.

REKRUTTERING OG PÅMELDING

Alle kvinner som gjennomgår ultralydundersøkelser i bekkenet før fertilitetsbehandling vil bli screenet for adenomyose ved de deltakende sentrene av klinikere og sykepleiere som har erfaring med å utføre ultralyd. Klinikere og sykepleiere vil utføre baseline-skanningen i henhold til standardprotokollen, og derfor vil det ikke være mulig å blinde for baseline-karakteristikkene til kvinnene. Alle de lagrede ultralydbildene av adenomyotisk og normal livmor vil bli gjennomgått av en 2. kliniker som vil bli blindet for grunnlinjekarakteristikkene til kvinnene for å unngå identifikasjon og rekrutteringsskjevhet. Kvinner som oppfyller kvalifikasjonskriteriene vil få en PIS som beskriver studien. De vil bli registrert i studien etter at informert samtykke er innhentet. De demografiske, kliniske og behandlingsmessige egenskapene som vil bli registrert og brukt til dataanalyse er skissert som nedenfor:

• Demografi: Alder (i år), etnisitet, BMI (i kg/m2), varighet av subfertilitet, eggstokkreserve (AMH og AFC), røyking/alkoholinntak
• Klinisk historie: Årsak til subfertilitet, Assosiert mannlig subfertilitet, Primær/Sekundær subfertilitet, Tilstedeværelse/fravær av symptomer på unormal uterin blødning, gynekologiske smertesymptomer, dysuri, dyschezi, Tidligere obstetrisk anamnese (levende fødsel, spontanabort).
• KUNST: IVF, ICSI, Tidligere antall IVF/ICSI-sykluser
• IVF-syklusdetaljer: Type ovariestimuleringsprotokoll, total gonadotropindose og varighet av stimulering, Antall modne follikler >14 mm, Antall oocytter hentet Metafase 2 oocytter, Embryokvalitet, Fersk/frosset embryooverføring, Endometrieforberedelse, Antall overførte embryoer, Dag for embryooverføring, tykkelse på endometrium

STYRING AV IVF/ICSI-SYKLUS FOR DELTAKERPOPULASJON Kvinner som rekrutteres til studien vil bli tilbudt ART-behandling i henhold til en standardisert klinisk protokoll ved CARE fertilitet. Startdosen av gonadotropiner og type protokoll for stimulering vil være basert på pasientens alder, kroppsmasseindeks (BMI), AMH og antall basale antralfollikler. Transvaginal ultralyd og østradiolmålinger vil bli brukt for å overvåke follikkelvekst, og dosene av gonadotropin vil bli justert tilsvarende. Trigger i form av HCG/GnRH-agonist vil bli gitt når minst to follikler er observert å være større enn 17 mm i diameter ved ultralydundersøkelse og oocyttuthenting vil bli utført 36 timer etter injeksjon av trigger. Embryooverføring vil bli utført på dag 2, dag 3 eller dag 5 avhengig av antall embryoer av god kvalitet og antall embryoer som overføres vil være 1 eller 2 avhengig av pasientens alder og kvaliteten på embryoet.

Siden denne studien også inkluderer frosne embryooverføringssykluser, vil endometrieforberedelse være i henhold til FET-protokoller i henhold til lokal praksis (naturlig, stimulert, modifisert naturlig med HCG-trigger eller hormonerstatningsterapi [HRT]-sykluser). Alle embryooverføringer vil bli utført under transabdominal USS-veiledning ved bruk av mykt Wallace-kateter. Dette vil bli fulgt av lutealfasestøtte med progesteron (vaginale kapsler i en dose på 400 mg to ganger daglig eller kombinert vaginalt og subkutant progesteron i en dose på 25 mg én gang daglig) inntil 8-12 fullførte svangerskapsuker.

RESULTAT Alle kvinner vil bli fulgt opp for primære og sekundære utfall. Den elektroniske pasientdatabasen CARE Fertility vil bli brukt til å registrere utfallsdataene og samles for påfølgende analyser.

DATAHÅNDTERING OG REGISTRERING Data vil bli lagret i CARE Fertility elektroniske pasientjournalsystem i samsvar med Data Protection Act 2018. Pasientdata vil bli anonymisert for statistisk analyse.

KVALITETSKONTROLL OG KVALITETSSIKRING Prinsipper for god klinisk praksis vil bli fulgt gjennom hele studiens varighet.

RAPPORTERING AV BIVIRKNINGER Tatt i betraktning studiens observasjonelle natur og ingen ekstra trinn involvert i studiedesignet annet enn baseline USS, er det ingen sikkerhetshensyn involvert.

STATISTIKK

• PRØVESTØRRELSE Det totale antallet deltakere som kreves for å bestemme sammenhengen mellom adenomyose og det primære utfallet (abort) vil være 750 med 375 deltakerpopulasjoner per arm. Dette vil sikre at studien vår er drevet til 80 %. Den estimerte prøvestørrelsen for en to-utvalgs proporsjoner ved bruk av tosidig test er beregnet ved hjelp av Stata 17.0. Følgende forklaring skisserer grunnlaget for beregningen: En fersk metaanalyse har vist at spontanabortraten blant kvinner med adenomyose var 31,33 %. Baseline-risikoen for spontanabort hos kvinner som gjennomgår ART-behandling er 21,8 %. For å oppdage en 9,53 % forskjell i forekomst av spontanabort, vil det være nødvendig med 337 kliniske graviditeter per arm (alfafeil: 0,05, betafeil: 0,2, kraft 80%). Forutsatt et tap på 10 % for å følge opp og usikre USS-diagnose, vil totalt antall deltakere per arm være 375 (374,44).
• ANALYSE AV RESULTATMÅL Den demografiske, kliniske og ART-sykluskarakteristiske sammenligningen mellom gruppe med adenomyose og kontrollgruppen vil bli fullført ved hjelp av beskrivende statistikk. Kategoriske variabler vil bli rapportert som frekvenser og prosent og kontinuerlige variabler som gjennomsnitt og standardavvik for normalfordelte data. Shapiro Wilk-testen vil bli brukt til å bestemme fordelingen av dataene. Univariat analyse vil bli utført ved å bruke studentens t-test eller Wilcoxon-test for kontinuerlige variabler og Chi square test eller Fishers eksakte test for kategoriske variabler der det er hensiktsmessig.

Kohortgruppen vil bestå av kvinner med USS diagnose adenomyose og kontrollgruppen vil bestå av kvinner med normal livmor på USS. Kohorten og kontrollgruppen vil bli matchet for følgende variabler: alder, embryokvalitet, type ART-syklus (donor eller selv og IVF eller ICSI) og antall overførte embryoer. Graviditetsutfall vil bli rapportert som dikotome variabler. Generaliserte lineære modeller vil bli brukt for å bestemme styrken til assosiasjonen mellom adenomyose og graviditetsutfall og vil bli rapportert som punktestimat (f.eks. risikoforhold, oddsforhold, risikoforskjeller) med 95 % konfidensintervall. Generaliserte lineære modeller med en binomial fordeling med passende lenkefunksjoner vil bli brukt for å beregne den justerte relative risikoen og de gjennomsnittlige forskjellene, som tar hensyn til følgende variabler: BMI, ovariereserve, tidligere IVF-sykluser, stimuleringsprotokoll, endometrieforberedelse og endometrietykkelse før overføre. Statistisk konfidens vil bli bestemt ved å bruke p-verdien. Statistisk analyse vil bli utført ved bruk av Stata 17.0.

• UNDERGRUPPEANALYSE

En undergruppeanalyse for det primære resultatet vil også bli utført for kvinner med:

• varierende alvorlighetsgrad av adenomyose
• tilstedeværelse/fravær av symptomer på adenomyose
• frossen vs fersk embryooverføring
• kort vs. lang vs. ultralang eggstokkstimuleringsprotokoll
• tilbakevendende spontanaborter: tap av to eller flere svangerskap før 24 ukers svangerskap som definert i ESHRE-retningslinjen for tilbakevendende svangerskapstap, 2018.

• andre assosiasjoner som kan komme til syne i post-hoc analyser. Undergruppekarakteristikkene vil bli beskrevet i detalj og statistisk analyse som er skissert for det primære resultatet vil bli fulgt for undergruppeanalyse

  • MANGLER DATA OG ANALYSER FOR HÅNDTERING AV MANGLER DATA

Etterforskerne tar sikte på å samle grunnlinjekarakteristikkene og oppfølgingsparametrene på alle deltaker- og kontrollpopulasjonene på best mulig måte. I første omgang for å forhindre manglende data, vil de manglende dataene bli flagget opp i dataregistreringsfasen og etterforskerne vil prøve sitt beste for å samle inn denne informasjonen fra databasen og pasientoppfølging. Følgende analysemetoder vil bli brukt for å håndtere manglende data:

• Fullstendig caseanalyse: I denne analysen vil deltakerne med manglende data bli ekskludert fra primæranalysen. Dette vil redusere prøvestørrelsen; de observerte dataene vil imidlertid ikke være partiske. Omfanget av manglende data vil bli rapportert i studiens begrensninger. Komplett caseanalyse vil bli brukt som primæranalyse i følgende situasjoner: Andel av de manglende dataene er <5 % eller >40 %; sikkerhet for at de manglende dataene er fullstendig tilfeldig (MCAR) (I MCAR kan mekanismen som forårsaker manglende data avhenge verken av observerte data eller manglende data); bare de avhengige variabeldataene mangler og hjelpevariabler er ikke identifisert
• Multippel imputering: Dette vil bli brukt som primær metode for å håndtere de manglende dataene hvis situasjonene ovenfor er ekskludert.

KONFIDENSIALITET OG DATABESKYTTELSE Et unikt prøveidentifikasjonsnummer vil bli brukt for identifikasjon av studiedeltakere. Alle personopplysningene som brukes i studien vil bli behandlet i samsvar med databeskyttelsesloven 2018 og vil bli sett på som strengt konfidensielle.

INTERESSEKONFLIKTER Det er ingen interessekonflikter knyttet til denne studien.

ENDRINGER Eventuelle endringer i studieprotokollen eller dokumentasjonen vil bli initiert av hovedetterforskeren. Alle vesentlige endringer vil bli sendt inn til IRB for godkjenning etterfulgt av implementering av endringene på alle områder som er involvert i studien. Endringer vil bli dokumentert i "Protocol Amendment"-delen av studieprotokollen.

SLUTT PÅ PROSJEKTDEFINISJON Pasientrekruttering vil skje i løpet av 18 måneder. For å følge opp pasientene for utfallet av levende fødselsrate, vil dataanalyse, manuskriptskriving og publisering finne sted i løpet av de påfølgende 12 månedene.

September 2022: Endringer i protokollen: Noen av de metodiske aspektene ved AdAPT-ART-studien for å sikre rettidig levering av studien til en full prøvestørrelse. Disse endringene er godkjent av den etiske komiteen og er som følger:

1. Fjerning av pasientsamtykke spesifikt for studien og bruk av HFEA CD-skjema for å bekrefte deres samtykke for deltakelse i forskning Begrunnelse: A. Data fra kvinner som gjennomgår IVF/ICSI som samtykker til deltakelse i forskning på HFEA CD-skjemaet vil bli sett på B. Baseline ultralydskanning som er det diagnostiske verktøyet for adenomyose er en del av rutinebehandlingen og det er ingen ekstra trinn eller intervensjon involvert i studien
2. Kvalifikasjonskriterier: Endring lagt til i kvalifikasjonsdelen
3. Prøvestørrelse: Endring lagt til i gruppedelen Begrunnelse: I de innledende stadiene hadde vi ikke innsett den ujevne balansen som eksisterer mellom pasienter med normal livmor og de med adenomyose som gjennomgår ART-sykluser. Vår siste upubliserte systematiske gjennomgang av prevalens av adenomyose i en undergruppe av kvinner som gjennomgår ART har konkludert med prevalensen på 11 %, som oversetter til 11 kvinner med adenomyose til 100 kvinner med normal livmor som gjennomgår ART