보조 생식 기술 치료를 받는 여성의 자궁선근증 및 임신 결과 (AdAPT-ART)

연구 조사관은 초음파 스캔에서 진단된 자궁선근증에 대한 일관된 분류 시스템을 사용하여 ART 치료를 받는 여성의 자궁선근증과 임신 손실 사이의 연관성을 결정하기 위한 전향적 관찰 연구를 제안합니다. 이것은 다음과 같은 하위 그룹 분석으로 보완될 것입니다: 선근증 증상의 존재 대 부재; 냉동 및 신선 배아 이식 주기; 및 선근증의 다양한 중증도. 이러한 하위 그룹 분석은 선근증과 임신 결과 사이의 연관성에 대한 이러한 요인의 영향을 결정하는 데 도움이 됩니다.

목표와 목적

연구 목적: ART 치료를 받는 여성의 선근증과 임신 결과 사이의 연관성을 조사합니다.

주요 목적: ART 치료를 받는 선근증이 있는 여성과 없는 여성의 임신 손실 발생률을 비교합니다. 임신 손실에는 생화학적 임신 손실, 유산, 미지 위치 임신(PUL) 및 자궁외 임신이 포함됩니다.

2차 목표:

• ART 치료를 받는 자궁선근증이 있는 여성과 없는 여성의 치료 결과 비율(착상률, 생화학적 임신률, 임상적 임신률, 진행 중인 임신률, 출생률)을 비교합니다.
• 선근증의 중증도와 임신 결과 사이에 연관성이 있는지 조사하기 위해

연구 설계 및 설정

연구 설계: 전향적 다기관 코호트 연구 설정 이 연구는 영국에서 가장 큰 불임 치료 제공자 중 하나인 모든 주요 CARE 불임 치료 단위에서 수행될 것입니다.

참가자 인구

• 모집단: 연구 코호트는 적격성 기준을 충족하고 연구 참여에 동의하는 ART 치료 전 치료 전 기준선 초음파 스캔에서 자궁선근증으로 진단된 여성으로 구성됩니다.
• 채용 기간: 채용은 18개월 동안 진행됩니다.
• 샘플 크기: 선근증이 있는 여성과 주요 결과(임신 손실) 사이의 연관성을 결정하는 데 필요한 총 참가자 수는 팔당 참가자 375명으로 750명입니다. 이렇게 하면 연구가 80%로 강화됩니다. 2개 표본 비율에 대한 추정 표본 크기는 Stata 17.0을 사용하여 계산되었습니다. 이 계산의 근거는 31.33%의 유산율을 보인 최근의 메타 분석에서 비롯됩니다. 선근증이 있는 여성들 사이에서. ART 치료를 받는 여성의 기준선 위험인 21.8%에서 유산의 9.53% 증가를 감지하려면 337건의 임상적 임신이 필요합니다(알파 오차: 0.05, 베타 오차: 0.2, 검정력 80%). 후속 조치에 대한 10% 손실과 결정적이지 않은 USS 진단을 예상하면 필요한 팔당 총 참가자 수는 375(374.44)가 됩니다. 이것은 이 연구 프로토콜의 통계 섹션에서 더 자세히 설명되었습니다.
• 대조군: 코호트의 적절한 비교 가능성을 보장하기 위해 연구 기간 동안 기본 초음파 스캔에서 정상 자궁을 가진 여성을 대조군으로 사용하고 다음 변수에 대해 후향적으로 일치시킵니다: 연령, 배아 품질, ART 주기 유형( 기증자 또는 자기 및 IVF 또는 ICSI) 및 이식된 배아의 수. 적격성 기준은 대조군에도 적용될 수 있습니다.
• 눈가림: 여성은 치료 전 기본 초음파 스캔(USS) 동안 자궁선근증에 대해 스크리닝되며 USS 조작자가 여성의 기본 특성에 대해 눈을 멀게 하려는 공식적인 노력은 없을 것입니다. 자궁선근증 및 정상 자궁의 저장된 모든 초음파 이미지는 식별 및 모집 편향을 피하기 위해 여성의 기본 특성에 대해 눈이 멀게 될 두 번째 임상의가 검토합니다. ART 주기 관리는 선근증 진단에 대한 치료 임상의의 눈가림 없이 표준 프로토콜에 따를 것입니다. 다양한 유형의 자극 프로토콜을 사용하는 연구 모집단에 대해 미리 지정된 하위 그룹 분석이 수행됩니다. 기본 결과 측정은 USS 기반이므로 결과 평가자의 눈가림은 없습니다.

노출 감지를 위한 진단 도구

• 진단 도구: 모든 결합된 영상 특성에 대해 선근증 진단을 위한 TVUS의 풀링된 민감도 및 특이도는 2D의 경우 83.8% 및 63.9%, 3D의 경우 각각 88.9% 및 56.0%입니다. 연구 참가자의 선근증 진단은 경질 초음파 스캔을 사용하여 이루어집니다. Voluson S8에서 4-9MHz trans-vaginal 프로브를 사용한 2D 및 3D 초음파.
• 실행 전 회의: 연구에 참여하는 임상의 및 간호사 초음파 기사와 함께 선근증에 대한 초음파 모양 및 진단 기준을 논의하기 위한 예비 회의가 구성됩니다. 선근증 진단을 위한 통일되고 표준화된 접근 방식을 따르도록 운영 매뉴얼이 참여 센터에 배포됩니다.
• 진단 시기: 베이스라인 전처리 스캔 시
• 이미지: 이미지가 2D 및 3D 이미지로 인쇄되거나 저장됩니다. 가능한 경우 2D 비디오 클립과 3D 볼륨도 저장됩니다.
• 신뢰도 평가: 검사-재검사 측정을 사용하여 관찰자 내 신뢰도를 평가합니다.

• 진단 기준: MUSA(Morphological Uterus Sonographic Assessment) 기준을 사용하여 선근증의 초음파 특징을 설명합니다. MUSA 기준은 표준화된 용어, 정의 및 측정을 사용하여 자궁근층 및 자궁근층 병변의 초음파 특징을 설명합니다. 초음파에서 선근증 진단을 위한 MUSA 기준은 부인과 초음파 검사, 불임 치료, 자궁경 검사, 일반 산부인과 및 임상 연구에 대한 전문 지식을 가진 임상의 패널의 합의된 의견을 기반으로 합니다. 선근증의 형태학적 특징이 있으면 선근증 진단이 내려집니다. 이것은 자궁선근증의 조직병리학적 소견과 선근증의 적어도 하나의 초음파 특징의 존재 사이에 강한 상관관계를 입증하는 데이터에서 비롯됩니다. 저장된 모든 이미지는 산부인과 초음파 전문 2차 임상의에 의해 재검토됩니다. 두 의사가 선근증 진단에 대한 합의에 도달하지 못하는 경우 선임 제3의 임상의가 중재를 수행합니다. 합의에 도달하지 못한 경우 해당 사례는 제외됩니다. 다음 MUSA 기준은 선근증 진단에 사용됩니다.

  • 전후 비대칭 자궁근층: 두 벽의 위/아래 비율이 1 또는 주관적 인상. 전방 및 후방 자궁근층 벽은 외부 자궁 장막에서 외부 자궁내막 윤곽까지 측정됩니다. 이것은 접합부(JZ)를 포함해야 하지만 자궁내막은 포함하지 않고 자궁내막에 수직이어야 합니다.
  • 자궁근막 에코발생성: 부채꼴 그림자를 동반한 전반적으로 이질적인 자궁근층
  • 자궁내막 또는 자궁내막하 병변: 자궁내막 낭종 또는 고에코성 섬 또는 병변으로 인한 자궁내막하 에코선/싹 또는 부채꼴 음영
  • JZ(Junctional Zone): 두꺼워지거나 불규칙하거나 단절되거나 잘 정의되지 않음
  • 자궁근막 병변의 혈관성: 병변통과성 혈관성. 선근종 및 국소 선근증 병변에서 자궁근층 내 작은 혈관의 확산 확산으로 보이는 최소 혈관 분포가 확산됩니다. Translesional 혈관: 병변을 가로지르는 자궁내막에 수직인 혈관으로 정의됩니다.
  • 자궁 윤곽: 전체적으로 확대된 자궁. 자궁 안저가 커진 것처럼 보입니다.
• 중증도 분류: 자궁선근증 중증도의 도식적 매핑 시스템을 사용하여 자궁선근증의 중증도를 결정합니다. 이것은 재현성, 거의 완벽한 관찰자 간 일치율 및 증상 중증도와의 임상적 상관관계로 인해 선택되었습니다. 1에서 4까지의 범위의 점수가 각 등급에 부여되며 점수의 합은 질병의 확장을 계산하는 데 사용됩니다: 경증(범위, 1-3), 중등도(4-6) 및 중증( >7). 조사관은 또한 영향을 받은 자궁근층의 정도를 백분율로 분류합니다: 경증(<25%), 중등도(25-50%), 중증(>50%). USS에서 선근증으로 진단된 환자의 저장된 2D 및 3D USS 이미지는 심각도 점수를 결정하기 위해 두 명의 임상의가 검토합니다.

동의 진단 및 적격성 기준을 충족하는 각 잠재적 참가자에 대해 조사관이 서면 정보에 입각한 자발적인 동의를 얻을 것입니다. 동의를 받을 책임은 주임 조사관이 위임한 임상의 또는 간호사에게 있습니다. 동의 절차를 용이하게 하기 위해 각 참가자에게 참가자 정보 시트(PIS)가 제공됩니다. 연구의 목적, 연구의 노출 및 가능한 이점에 대한 적절한 설명은 각 참가자와 논의됩니다. 참여의 자발적 성격이 논의될 것입니다. 피험자에게는 언제든지 이유를 밝히지 않고 연구 참여를 거부하거나 철회할 수 있음을 알려드립니다. 이것은 그들의 의료 또는 법적 권리에 영향을 미치지 않습니다. 참가자들에게 PIS를 읽고 사이트 리서치 팀 외부의 다른 사람들과 참여에 대해 논의할 시간이 주어집니다. 참가자는 정보에 입각한 동의서(ICF)의 최신 버전에 서명하기 전에 질문할 기회를 갖게 됩니다.

참가자가 동의서에 서명하고 날짜를 기입한 후 조사자 또는 대리인도 ICF에 서명하고 날짜를 기입합니다. 동의 서명은 가능한 경우 온라인으로 이루어집니다. ICF는 3배가 될 것입니다. 한 부는 참가자에게 제공됩니다. 두 번째 사본은 여성의 의료 기록에 보관됩니다. 원본은 ISF(Investigator Site File)에 보관됩니다. 참가자는 연구 기간 동안 연구에 대해 질문할 기회를 갖게 됩니다. 정보에 입각한 동의 논의의 세부 사항에 대한 기록은 참가자의 의료 기록에 작성됩니다. 여기에는 연구 이름, 토론 날짜, 토론 요약, 참가자에게 제공된 PIS 버전 번호, 서명된 ICF 버전 번호 및 동의를 받은 날짜가 포함됩니다.

채용 및 등록

불임 치료 전 골반 전처리 초음파 검사를 받는 모든 여성은 참여 센터에서 초음파 검사 수행 경험이 있는 임상의와 간호사를 통해 선근증 검사를 받게 됩니다. 임상의와 간호사는 표준 프로토콜에 따라 기준선 스캔을 수행하므로 여성의 기준선 특성을 눈가림하는 것은 불가능합니다. 자궁선근증 및 정상 자궁의 저장된 모든 초음파 이미지는 식별 및 모집 편향을 피하기 위해 여성의 기본 특성에 대해 눈이 멀게 될 두 번째 임상의가 검토합니다. 자격 기준을 충족하는 여성에게는 연구를 설명하는 PIS가 제공됩니다. 이들은 정보에 입각한 동의를 얻은 후 연구에 등록됩니다. 데이터 분석을 위해 기록되고 사용될 인구통계학적, 임상적 및 치료 특성은 다음과 같이 요약됩니다.

• 인구 통계: 연령(세), 민족, BMI(kg/m2), 난임 기간, 난소 예비력(AMH 및 AFC), 흡연/알코올 섭취
• 임상 병력: 난임의 원인, 관련 남성 난임, 1차/2차 난임, 비정상 자궁출혈 증상의 유무, 부인과 통증 증상, 배뇨곤란, 배변장애, 이전 산과력(출산, 유산).
• ART: IVF, ICSI, 이전 IVF/ICSI 주기 수
• IVF 주기 세부 정보: 난소 자극 프로토콜 유형, 총 고나도트로핀 용량 및 자극 기간, 성숙한 난포 수 >14mm, 회수된 난모세포 수 중기 2 난모세포, 배아 품질, 신선/냉동 배아 이식, 자궁내막 준비, 이식된 배아 수, 배아 이식일, 자궁내막 두께

참가자 모집단을 위한 IVF/ICSI 주기 관리 연구에 모집된 여성은 CARE 생식력에서 표준화된 임상 프로토콜에 따라 ART 치료를 받게 됩니다. 고나도트로핀의 시작 용량과 자극을 위한 프로토콜 유형은 환자의 나이, 체질량 지수(BMI), AMH 및 기저 전정부 여포의 수를 기반으로 합니다. Transvaginal 초음파 및 에스트라디올 측정은 난포 성장을 모니터링하는 데 사용되며 그에 따라 성선 자극 호르몬의 용량이 조정됩니다. HCG/GnRH 작용제 형태의 방아쇠는 초음파 검사에서 최소 2개의 난포가 직경 17mm보다 큰 것으로 관찰되면 제공되며 방아쇠 주사 후 36시간 후에 난자 회수가 수행됩니다. 배아 이식은 양질의 배아 수에 따라 2일차, 3일차 또는 5일차에 시행하며, 이식된 배아의 수는 환자의 연령과 배아의 질에 따라 1개 또는 2개로 합니다.

이 연구에는 냉동 배아 이식 주기도 포함되기 때문에 자궁내막 준비는 현지 관행(HCG 트리거를 사용한 자연, 자극, 수정된 자연 또는 호르몬 대체 요법[HRT] 주기)에 따라 FET 프로토콜에 따라 이루어집니다. 모든 배아 이식은 부드러운 Wallace 카테터를 사용하여 경복부 USS 안내에 따라 수행됩니다. 그 다음에는 임신 8-12주까지 프로게스테론(1일 2회 질 캡슐 400mg 또는 1일 1회 25mg 용량의 질 및 피하 프로게스테론 복합제)을 사용한 황체기 지원이 이어집니다.

결과 모든 여성은 1차 및 2차 결과에 대해 후속 조치를 받게 됩니다. CARE Fertility 전자 환자 데이터베이스는 결과 데이터를 기록하고 후속 분석을 위해 수집하는 데 사용됩니다.

데이터 처리 및 기록 보관 데이터는 데이터 보호법 2018에 따라 CARE Fertility 전자 환자 기록 시스템에 저장됩니다. 환자 데이터는 통계 분석을 위해 익명으로 처리됩니다.

품질 관리 및 품질 보증 Good Clinical Practice의 원칙은 연구 기간 내내 따를 것입니다.

유해 사례 보고 연구의 관찰 특성을 고려하고 기준선 USS 외에 연구 설계에 포함된 추가 단계가 없으므로 관련된 안전 고려 사항은 없습니다.

통계

• 샘플 크기 자궁선근증과 일차 결과(유산) 사이의 연관성을 결정하는 데 필요한 총 참가자 수는 팔당 375명의 참가자 모집단을 포함하여 750명입니다. 이것은 우리의 연구에 80%의 힘을 실어줄 것입니다. 양측 검정을 사용하는 두 표본 비율의 추정 표본 크기는 Stata 17.0을 사용하여 계산됩니다. 다음 설명은 계산의 근거를 설명합니다. 최근 메타 분석에 따르면 자궁선근증이 있는 여성의 유산율은 31.33%였습니다. ART 치료를 받는 여성의 기본 유산 위험은 21.8%입니다. 유산 발생률의 9.53% 차이를 감지하려면 팔당 337개의 임상 임신이 필요합니다(알파 오차: 0.05, 베타 오차: 0.2, 검정력 80%). 후속 조치에 대한 10% 손실과 결정적이지 않은 USS 진단을 예상하면 필요한 팔당 총 참가자 수는 375(374.44)가 됩니다.
• 결과 측정 분석 선근증이 있는 그룹과 대조군 사이의 인구통계학적, 임상적 및 ART 주기 특성 비교는 기술 통계를 사용하여 완료됩니다. 범주형 변수는 정규 분포 데이터의 빈도 및 백분율로 보고되고 연속 변수는 평균 및 표준 편차로 보고됩니다. Shapiro Wilk 테스트는 데이터 분포를 결정하는 데 사용됩니다. 단변량 분석은 연속 변수에 대해 스튜던트 t-테스트 또는 Wilcoxon 테스트를 사용하고 적절한 경우 범주형 변수에 대해 카이 제곱 테스트 또는 피셔의 정확 테스트를 사용하여 수행됩니다.

코호트 그룹은 자궁선근증의 USS 진단을 받은 여성으로 구성되고 대조군은 USS에서 자궁이 정상인 여성으로 구성됩니다. 코호트와 대조군은 연령, 배아 품질, ART 주기 유형(기증자 또는 본인 및 IVF 또는 ICSI) 및 이식된 배아 수와 같은 변수에 대해 일치됩니다. 임신 결과는 이분법적 변수로 보고됩니다. 일반화된 선형 모델은 선근증과 임신 결과 사이의 연관성 강도를 결정하는 데 사용되며 점 추정치(예: 위험비, 승산비, 위험차) 95% 신뢰구간. 적절한 연결 함수가 있는 이항 분포를 가진 일반화된 선형 모델을 사용하여 다음 변수를 고려하여 조정된 상대 위험도와 평균 차이를 계산합니다: BMI, 난소 예비력, 이전 IVF 주기, 자극 프로토콜, 자궁내막 준비 및 자궁내막 두께 옮기다. 통계적 신뢰도는 p 값을 사용하여 결정됩니다. 통계 분석은 Stata 17.0을 사용하여 수행됩니다.

• 부분군 분석

주요 결과에 대한 하위 그룹 분석은 다음과 같은 여성에 대해서도 수행됩니다.

• 선근증의 다양한 중증도
• 선근증 증상의 유무
• 냉동 및 신선한 배아 이식
• 짧은 vs. 긴 vs. 매우 긴 난소 자극 프로토콜
• 재발성 유산: 2018년 재발성 유산에 대한 ESHRE 가이드라인에 정의된 임신 24주 이전에 2회 이상의 임신 상실.

• 사후 분석에서 명백해질 수 있는 다른 연관성. 하위 그룹의 특성을 자세히 설명하고 하위 그룹 분석을 위해 기본 결과에 대해 요약된 통계 분석을 따릅니다.

  • 누락 데이터 및 누락 데이터 처리를 위한 분석

조사관은 가능한 최선의 방법으로 모든 참가자 및 제어 집단에 대한 기본 특성 및 후속 매개변수를 수집하는 것을 목표로 합니다. 1차적으로 누락된 데이터를 방지하기 위해 데이터 입력 단계에서 누락된 데이터를 표시하고 조사자는 데이터베이스에서 이 정보를 수집하고 환자 후속 조치를 위해 최선을 다할 것입니다. 누락된 데이터를 처리하기 위해 다음과 같은 분석 방법이 사용됩니다.

• 전체 사례 분석: 이 분석에서 누락된 데이터가 있는 참가자는 기본 분석에서 제외됩니다. 이렇게 하면 샘플 크기가 줄어듭니다. 그러나 관찰된 데이터는 편향되지 않습니다. 누락된 데이터의 범위는 연구의 한계에 보고됩니다. 전체 사례 분석은 다음 상황에서 기본 분석으로 사용됩니다. 누락된 데이터의 비율이 <5% 또는 >40%입니다. 누락된 데이터가 완전히 무작위라는 확신(MCAR)(MCAR에서 누락된 데이터를 유발하는 메커니즘은 관찰된 데이터나 누락된 데이터에 의존하지 않을 수 있음) 종속변수 데이터만 누락되고 보조변수는 식별되지 않음
• 다중 대치: 위의 상황이 제외된 경우 누락된 데이터를 처리하기 위한 기본 방법으로 사용됩니다.

기밀성 및 데이터 보호 연구 참가자를 식별하기 위해 고유한 시험 식별 번호가 사용됩니다. 연구에 사용된 모든 개인 데이터는 데이터 보호법 2018에 따라 처리되며 엄격하게 기밀로 간주됩니다.

이해 상충 이 연구와 관련된 이해 상충은 없습니다.

개정 연구 계획서 또는 문서에 대한 모든 개정은 수석 연구원이 시작합니다. 모든 실질적인 수정 사항은 승인을 위해 IRB에 제출되고 연구와 관련된 모든 사이트에서 변경 사항이 구현됩니다. 수정은 연구 프로토콜의 '프로토콜 수정' 섹션에 문서화됩니다.

프로젝트 정의 종료 환자 모집은 18개월 동안 진행됩니다. 생존출산율 결과에 대한 환자의 후속 조치를 위해 향후 12개월 동안 데이터 분석, 원고 작성 및 출판이 진행될 예정입니다.

2022년 9월: 프로토콜 수정: AdAPT-ART 연구의 방법론적 측면 중 일부는 전체 표본 크기에 대한 연구의 적시 전달을 보장합니다. 이 개정안은 윤리위원회의 승인을 받았으며 다음과 같습니다.

1. 연구에 특정한 환자 동의를 제거하고 연구 참여에 대한 동의를 확인하기 위해 HFEA CD 양식 사용 근거: A. HFEA CD 양식에 대한 연구 참여에 동의한 IVF/ICSI를 받는 여성의 데이터를 살펴봅니다. B. 자궁선근증의 진단 도구인 베이스라인 초음파 스캔은 일상적인 관리의 일부이며 연구와 관련된 추가 단계나 개입이 없습니다.
2. 자격 기준: 자격 항목에 수정 추가
3. 샘플 크기: 그룹 섹션에 수정이 추가되었습니다. 근거: 예비 단계에서 우리는 정상 자궁을 가진 환자와 ART 주기를 겪고 있는 자궁선근증 환자 사이에 존재하는 불균형한 균형을 인식하지 못했습니다. ART를 받는 여성 하위 그룹의 자궁선근증 유병률에 대한 최신 미발표 체계적 검토에서 11%의 유병률을 결론지었습니다. 이는 ART를 받는 정상 자궁을 가진 100명의 여성에 대해 선근증이 있는 11명의 여성으로 해석됩니다.