Adenomyos och graviditetsresultat hos kvinnor som genomgår behandling med assisterad reproduktion (AdAPT-ART)

Studiens utredare föreslår en prospektiv observationsstudie för att fastställa sambandet mellan adenomyos och graviditetsförlust hos kvinnor som genomgår ART-behandling med hjälp av ett konsekvent klassificeringssystem för adenomyos diagnostiserad på ultraljudsundersökning. Detta kommer att kompletteras med subgruppsanalyser såsom följande: närvaro vs frånvaro av adenomyossymptom; frysta och färska embryoöverföringscykler; och varierande svårighetsgrad av adenomyos. Dessa undergruppsanalyser kommer att hjälpa till att bestämma inverkan av dessa faktorer på sambandet mellan adenomyos och graviditetsresultat.

SYFTE OCH MÅL

SYFTE MED STUDIEN: Att undersöka sambandet mellan adenomyos och graviditetsutfall hos kvinnor som genomgår ART-behandling.

PRIMÄRA MÅL: Att jämföra förekomsten av graviditetsförlust hos kvinnor med och utan adenomyos som genomgår ART-behandling. Graviditetsförlusten kommer att innefatta biokemisk graviditetsförlust, missfall, graviditet av okänd plats (PUL) och utomkvedshavandeskap.

SEKUNDÄRA MÅL:

• Att jämföra frekvensen av behandlingsresultat (implantationsfrekvens, biokemisk graviditetsfrekvens, klinisk graviditetsfrekvens, pågående graviditetsfrekvens och levande födelsetal) hos kvinnor med och utan adenomyos som genomgår ART-behandling.
• Att undersöka om det finns ett samband mellan svårighetsgraden av adenomyos och graviditetsutfall

STUDIER DESIGN OCH INSTÄLLNING

STUDIEDESIGN: Prospektiv multicenter kohortstudie INSTÄLLNING Studien kommer att genomföras på alla CARE fertilitetsenheter, en av de största leverantörerna av fertilitetsbehandling, i Storbritannien.

DELTAGARPOPULATION

• Population: Studiekohorten kommer att bestå av kvinnor som diagnostiserats med adenomyos på ultraljudsundersökning före behandling före behandling med ART-behandling och som uppfyller behörighetskriterierna och samtycker till att delta i studien.
• Rekryteringstid: Rekrytering kommer att ske under loppet av 18 månader
• Provstorlek: Det totala antalet deltagare som krävs för att fastställa sambandet mellan kvinnor med adenomyos och det primära resultatet (graviditetsförlust) kommer att vara 750 med 375 deltagare per arm. Detta kommer att säkerställa att studien får 80 % effekt. Den uppskattade provstorleken för proportioner med två prover beräknades med Stata 17.0. Grunden för denna beräkning härrör från en färsk metaanalys som visade en missfallsfrekvens på 31,33 % bland kvinnor med adenomyos. För att upptäcka en 9,53 % ökning av missfall från baslinjerisken på 21,8 % hos kvinnor som genomgår ART-behandling, kommer 337 kliniska graviditeter att behövas (alfafel: 0,05, betafel: 0,2, kraft 80 %). Förutse en förlust på 10 % för uppföljning och ofullständig USS-diagnos, kommer det totala antalet deltagare per arm som krävs att vara 375 (374,44). Detta har utvecklats ytterligare i statistikdelen av detta studieprotokoll.
• Kontroll: För att säkerställa adekvat jämförbarhet av kohorten kommer kvinnor med en normal livmoder vid baseline ultraljudsundersökning under studiens varaktighet att användas som kontroller och kommer att matchas retrospektivt för följande variabler: ålder, embryokvalitet, typ av ART-cykel ( donator eller själv och IVF eller ICSI) och antalet överförda embryon. Behörighetskriterierna kommer att gälla även för kontrollgruppen.
• Blindning: Kvinnor kommer att screenas för adenomyos under ultraljudsundersökningen före behandlingen (USS) och det kommer inte att göras någon formell strävan att blinda USS-operatörerna för kvinnornas baslinjeegenskaper. Alla lagrade ultraljudsbilder av adenomyotiska och normala livmoder kommer att granskas av en 2:a läkare som kommer att bli blind för kvinnornas baslinjeegenskaper för att undvika identifiering och rekryteringsbias. ART-cykelhantering kommer att ske enligt standardprotokoll utan att den behandlande läkaren förblindar diagnosen adenomyos. En fördefinierad undergruppsanalys för studiepopulationen med olika typer av stimuleringsprotokoll kommer att utföras. Eftersom den primära resultatmätningen kommer att vara USS-baserad, kommer det inte att ske någon blindning av resultatbedömarna.

DIAGNOSTISKT VERKTYG FÖR DETEKTION AV EXPONERING

• Diagnostiskt verktyg: Den sammanslagna sensitiviteten och specificiteten för TVUS för diagnosen adenomyos för alla kombinerade bildegenskaper är 83,8 % och 63,9 % för 2D respektive 88,9 % och 56,0 % för 3D. Diagnosen adenomyos hos studiedeltagarna kommer att göras med hjälp av transvaginal ultraljudsundersökning; 2D och 3D ultraljud med en 4-9 MHz transvaginal sond på Voluson S8.
• Pre-implementationsmöte: Preliminära möten för att diskutera det sonografiska utseendet och diagnostiska kriterierna för adenomyos kommer att organiseras med de läkare och sjuksköterskor som deltar i studien. En operationsmanual kommer att spridas till de deltagande centren för att säkerställa att ett enhetligt och standardiserat tillvägagångssätt följs för diagnos av adenomyos.
• Tidpunkt för diagnos: Vid tidpunkten för baslinjeundersökningen före behandling
• Bild: Bilder kommer att skrivas ut eller lagras som 2D- och 3D-bilder. Om möjligt kommer 2D-videoklipp och 3D-volymer att lagras också
• Tillförlitlighetsbedömning: Intra-observatörens tillförlitlighet kommer att bedömas med hjälp av test-retest-mått

• Diagnostiska kriterier: Kriterierna för morfologisk uterus sonografisk bedömning (MUSA) kommer att användas för att beskriva ultraljudsegenskaperna vid adenomyos. MUSA-kriterierna beskriver ultraljudsegenskaperna hos myometrium och myometriella lesioner med hjälp av standardiserade termer, definitioner och mätningar. MUSA-kriterierna för diagnos av adenomyos på ultraljud baseras på konsensusutlåtande från en panel av läkare med expertis inom gynekologisk ultraljud, fertilitetsbehandling, hysteroskopi, allmän gynekologi och klinisk forskning. En diagnos av adenomyos ställs om några morfologiska drag av adenomyos finns. Detta härrör från data som visar en stark korrelation mellan förekomsten av minst ett sonografiskt särdrag av adenomyos med histopatologiska fynd av adenomyos. Alla lagrade bilder kommer att granskas på nytt av en 2:a läkare specialiserad på gynekologiskt ultraljud. Om de två utövarna inte når enighet om diagnosen adenomyos, kommer skiljedom att utföras av en senior tredje läkare. Om det inte uppnås enighet kommer ärendet att uteslutas. Följande MUSA-kriterier skulle användas för diagnos av adenomyos

  • Anteroposterior asymmetrisk myometrisk vägg: Förhållande mellan två väggar över/under 1 eller subjektivt intryck. De främre och bakre myometriella väggarna mäts från den yttre livmoderserosa till den yttre endometriekonturen. Detta bör inkludera junctional zone (JZ) men inte endometrium och vara vinkelrät mot endometrium
  • Myometrial ekogenicitet: Övergripande heterogen myometrium med solfjäderformad skuggning
  • Myometriella eller subendometriella lesioner: Myometriella cystor eller hyperekogena öar eller subendometriella ekogena linjer/knoppar eller solfjäderformad skuggning på grund av lesioner
  • Junctional Zone (JZ): Förtjockad eller oregelbunden eller avbruten eller dåligt definierad
  • Vascularity of myometrial lesion: Translesional vascularity. Vid adenomyom och fokala adenomyotiska lesioner diffusa minimal vaskularitet ses som diffus spridning av små kärl i myometrium. Translesional vaskularitet: definieras som kärl vinkelräta mot endometriet som korsar lesionen.
  • Uterinkontur: Globalt förstorad livmoder. Fundus i livmodern verkar förstorad
• Klassificering av svårighetsgrad: Ett schematiskt kartläggningssystem av adenomyos svårighetsgrad kommer att användas för att bestämma svårighetsgraden av uterus adenomyos. Detta har valts på grund av reproducerbarhet, betydande till nästan perfekt överensstämmelsefrekvens mellan observatörer och klinisk korrelation med symtomens svårighetsgrad. En poäng som sträcker sig från till 1 till 4 tillskrivs varje grad, och summan av poängtalen används för att beräkna förlängningen av sjukdomen: mild (intervall, 1-3), måttlig (4-6) och svår ( >7). Utredarna kommer också att klassificera omfattningen av påverkad myometrial som en procentandel: Mild (<25%), Måttlig (25-50%), Svår (>50%). Lagrade 2D- och 3D-USS-bilder av patienter som diagnostiserats med adenomyos på USS kommer att granskas av två läkare för att fastställa svårighetsgraden.

SAMTYCKE Ett skriftligt informerat frivilligt samtycke kommer att erhållas av utredaren för varje potentiell deltagare som uppfyller diagnostik- och behörighetskriterierna. Ansvaret för att ta samtycke kommer att vara antingen en kliniker eller sjuksköterska som delegerats av huvudutredaren. För att underlätta samtyckesprocessen kommer varje deltagare att förses med ett deltagarinformationsblad (PIS). Adekvat förklaring om syftet med studien, exponeringen och möjliga fördelar med studien kommer att diskuteras med varje deltagare. Deltagandets frivillighet kommer att diskuteras. Deltagarna kommer att informeras om att de kan avböja deltagande eller dra sig ur studien när som helst utan att ange någon anledning. Detta kommer inte att påverka deras medicinska vård eller lagliga rättigheter. Tid kommer att ges till deltagarna för att läsa PIS och diskutera deras deltagande med andra utanför platsforskningsgruppen. Deltagarna kommer att ha möjlighet att ställa frågor innan de undertecknar den senaste versionen av Informed Consent Form (ICF).

Efter att deltagaren har undertecknat och daterat samtyckesformuläret kommer utredaren eller delegaten också att underteckna och datera ICF. Samtyckessigneringen kommer att göras online där så är möjligt. Det kommer att finnas tre exemplar av ICF; ett exemplar kommer att ges till deltagaren; en andra kopia kommer att arkiveras i kvinnans medicinska anteckningar; och originalet kommer att placeras i Investigator Site File (ISF). Deltagaren kommer att ha möjlighet att ställa frågor om studien under hela studietiden. Registreringen av detaljerna för diskussioner om informerat samtycke kommer att göras i deltagarens medicinska anteckningar. Detta kommer att inkludera namnet på studien, datum för diskussion, sammanfattning av diskussion, versionsnummer för PIS som gavs till deltagaren och versionsnummer på ICF undertecknat och datum mottaget samtycke.

REKRYTERING OCH REGISTRERING

Alla kvinnor som genomgår ultraljudsundersökningar av bäckenet före behandling före fertilitetsbehandling kommer att screenas för adenomyos vid de deltagande centra av kliniker och sjuksköterskor som har erfarenhet av att utföra ultraljudsundersökning. Läkare och sjuksköterskor kommer att utföra baslinjeskanningen enligt standardprotokollet och därför kommer det inte att vara möjligt att blinda för baslinjeegenskaperna hos kvinnorna. Alla lagrade ultraljudsbilder av adenomyotisk och normal livmoder kommer att granskas av en 2:a läkare som kommer att bli blind för kvinnornas baslinjeegenskaper för att undvika identifiering och rekryteringsbias. Kvinnor som uppfyller behörighetskriterierna kommer att förses med en PIS som beskriver studien. De kommer att registreras i studien efter informerat samtycke. De demografiska, kliniska och behandlingsegenskaper som kommer att registreras och användas för dataanalys beskrivs enligt nedan:

• Demografi: Ålder (i år), etnicitet, BMI (i kg/m2), varaktighet av subfertilitet, äggstocksreserv (AMH och AFC), rökning/alkoholintag
• Klinisk historia: Orsak till subfertilitet, Associerad manlig subfertilitet, Primär/Sekundär subfertilitet, Närvaro/frånvaro av symtom på onormal livmoderblödning, gynekologiska smärtsymtom, dysuri, dyschezi, Tidigare obstetrisk historia (levande födsel, missfall).
• KONST: IVF, ICSI, Tidigare antal IVF/ICSI-cykler
• IVF-cykeldetaljer: Typ av äggstocksstimuleringsprotokoll, total gonadotropindos och stimuleringstid, antal mogna folliklar >14 mm, antal oocyter hämtade metafas 2 oocyter, embryokvalitet, färsk/fryst embryonöverföring, endometrieberedning, antal överförda embryon, Dag för embryoöverföring, Endometriums tjocklek

HANTERING AV IVF/ICSI-CYKEL FÖR DELTAGARPOPULATION Kvinnor som rekryteras till studien kommer att erbjudas ART-behandling enligt ett standardiserat kliniskt protokoll vid CARE fertilitet. Startdosen av gonadotropiner och typen av protokoll för stimulering kommer att baseras på patientens ålder, kroppsmassaindex (BMI), AMH och antalet basala antralfolliklar. Transvaginala ultraljuds- och östradiolmätningar kommer att användas för att övervaka follikeltillväxt, och doserna av gonadotropin kommer att justeras därefter. Trigger i form av HCG/GnRH-agonist kommer att ges när minst två folliklar observerats vara större än 17 mm i diameter vid ultraljudsundersökning och oocytåtervinning kommer att utföras 36 timmar efter injektion av trigger. Embryoöverföring kommer att utföras på dag 2, dag 3 eller dag 5 beroende på antalet embryon av god kvalitet och antalet överförda embryon kommer att vara 1 eller 2 beroende på patientens ålder och embryots kvalitet.

Eftersom denna studie även inkluderar frysta embryoöverföringscykler, kommer endometrieberedning att ske enligt FET-protokoll enligt lokal praxis (naturliga, stimulerade, modifierade naturliga med HCG-utlösare eller hormonersättningsterapi [HRT]-cykler). Alla embryoöverföringar kommer att utföras under transabdominal USS-vägledning med hjälp av mjuk Wallace-kateter. Detta kommer att följas av lutealfasstöd med progesteron (vaginala kapslar i en dos av 400 mg två gånger dagligen eller kombinerat vaginalt och subkutant progesteron i en dos av 25 mg en gång dagligen) fram till 8-12 avslutade graviditetsveckor.

RESULTAT Alla kvinnor kommer att följas upp för primära och sekundära resultat. Den elektroniska patientdatabasen CARE Fertility kommer att användas för att registrera resultatdata och sammanställas för efterföljande analyser.

DATAHANTERING OCH REGISTRERING Data kommer att lagras i CARE Fertility elektroniska patientjournalsystem i enlighet med Data Protection Act 2018. Patientdata kommer att anonymiseras för statistisk analys.

KVALITETSKONTROLL OCH KVALITETSSÄKRING Principer för god klinisk praxis kommer att följas under hela studietiden.

RAPPORTERING AV BIVERKNINGAR Med tanke på studiens observationskaraktär och inga ytterligare steg involverade i studiedesignen förutom baslinje USS, finns det inga säkerhetsöverväganden inblandade.

STATISTIK

• PROVSTORLEK Det totala antalet deltagare som krävs för att fastställa sambandet mellan adenomyos och det primära resultatet (missfall) skulle vara 750 med 375 deltagare per arm. Detta skulle säkerställa att vår studie har 80 % effekt. Den uppskattade provstorleken för proportioner med två prover med tvåsidigt test beräknas med Stata 17.0. Följande förklaring skisserar grunden för beräkningen: En färsk metaanalys har visat att missfallsfrekvensen bland kvinnor med adenomyos var 31,33 %. Baslinjerisken för missfall hos kvinnor som genomgår ART-behandling är 21,8 %. För att upptäcka en skillnad på 9,53 % i incidens av missfall kommer 337 kliniska graviditeter att krävas per arm (alfafel: 0,05, betafel: 0,2, kraft 80 %). Förutse en förlust på 10 % för uppföljning och ofullständig USS-diagnos, kommer det totala antalet deltagare per arm som krävs att vara 375 (374,44).
• ANALYS AV RESULTATMÅTT Den demografiska, kliniska och ART-cykelkarakteristiska jämförelsen mellan grupp med adenomyos och kontrollgruppen kommer att slutföras med hjälp av beskrivande statistik. Kategoriska variabler kommer att rapporteras som frekvenser och procent och kontinuerliga variabler som medelvärde och standardavvikelse för normalfördelade data. Shapiro Wilk-testet kommer att användas för att bestämma fördelningen av data. Univariat analys kommer att utföras genom att använda studentens t-test eller Wilcoxon-test för kontinuerliga variabler och Chi square test eller Fishers exakta test för kategoriska variabler där så är lämpligt.

Kohortgruppen kommer att bestå av kvinnor med USS-diagnos adenomyos och kontrollgruppen kommer att bestå av kvinnor med normal livmoder på USS. Kohorten och kontrollgruppen kommer att matchas för följande variabler: ålder, embryonkvalitet, typ av ART-cykel (donator eller själv och IVF eller ICSI) och antal överförda embryon. Graviditetsutfall kommer att rapporteras som dikotoma variabler. Generaliserade linjära modeller kommer att användas för att bestämma styrkan i sambandet mellan adenomyos och graviditetsresultat och kommer att rapporteras som punktuppskattningar (t. riskkvoter, oddskvoter, riskskillnader) med 95 % konfidensintervall. Generaliserade linjära modeller med binomialfördelning med lämpliga länkfunktioner kommer att användas för att beräkna den justerade relativa risken och medelskillnaderna, med hänsyn till följande variabler: BMI, äggstocksreserv, tidigare IVF-cykler, stimuleringsprotokoll, endometriepreparering och endometrietjocklek före överföra. Statistisk konfidens kommer att bestämmas genom att använda p-värdet. Statistisk analys kommer att utföras med Stata 17.0.

• UNDERGRUPPANALYS

En undergruppsanalys för det primära resultatet kommer också att genomföras för kvinnor med:

• varierande svårighetsgrad av adenomyos
• närvaro/frånvaro av symtom på adenomyos
• fryst vs färskt embryoöverföring
• kort vs. lång vs. ultralång ovariestimuleringsprotokoll
• återkommande missfall: förlust av två eller flera graviditeter före 24 veckors graviditet enligt definitionen i ESHRE-riktlinjen om återkommande graviditetsförlust, 2018.

• andra samband som kan bli uppenbara i post-hoc analyser. Undergruppsegenskaperna kommer att beskrivas i detalj och statistisk analys som har beskrivits för det primära resultatet kommer att följas för undergruppsanalys

  • SAKNADE DATA OCH ANALYSER FÖR HANTERING AV SAKNADE DATA

Utredarna strävar efter att samla in baslinjekarakteristika och uppföljningsparametrar på alla deltagare och kontrollpopulationer på bästa möjliga sätt. I första hand för att förhindra att data saknas, kommer de saknade uppgifterna att flaggas upp i datainmatningsstadiet och utredarna kommer att göra sitt bästa för att samla in denna information från databasen och patientuppföljning. Följande analysmetoder kommer att användas för att hantera saknad data:

• Komplett fallanalys: I denna analys kommer deltagarna med saknade data att exkluderas från den primära analysen. Detta kommer att minska urvalsstorleken; dock kommer de observerade uppgifterna inte att vara partiska. Omfattningen av saknade data kommer att rapporteras i studiens begränsningar. Komplett fallanalys kommer att användas som primär analys i följande situationer: Andel saknade data är <5% eller >40%; säkerhet om att de saknade data är helt slumpmässiga (MCAR) (I MCAR kan mekanismen som orsakar saknade data varken bero på observerade data eller saknade data); endast de beroende variabeldata saknas och hjälpvariabler identifieras inte
• Multipel imputering: Detta kommer att användas som primär metod för att hantera saknad data om ovanstående situationer utesluts.

KONFIDENTIALITET OCH DATASKYDD Ett unikt försöksidentifikationsnummer kommer att användas för identifiering av studiedeltagare. Alla personuppgifter som används i studien kommer att behandlas i enlighet med Data Protection Act 2018 och kommer att betraktas som strikt konfidentiella.

INTRESSEKONFLIKTER Det finns inga intressekonflikter förknippade med denna studie.

ÄNDRINGAR Eventuella ändringar av studieprotokollet eller dokumentationen kommer att initieras av chefsutredaren. Alla väsentliga ändringar kommer att skickas till IRB för godkännande följt av implementering av ändringarna på alla platser som är involverade i studien. Ändringar kommer att dokumenteras i avsnittet "Protocol Amendment" i studieprotokollet.

SLUT PÅ PROJEKTDEFINITION Patientrekrytering kommer att ske under loppet av 18 månader. För att följa upp patienterna för utfallet av födelsetal kommer dataanalys, manuskriptskrivning och publicering att ske under de efterföljande 12 månaderna.

September 2022: Ändringar av protokollet: Några av de metodologiska aspekterna av AdAPT-ART-studien för att säkerställa snabb leverans av studien till en full urvalsstorlek. Dessa ändringar har godkänts av etikkommittén och är följande:

1. Borttagning av patientsamtycke specifikt för studien och användning av HFEA CD-formulär för att bekräfta deras samtycke för deltagande i forskning Bakgrund: A. Data från kvinnor som genomgår IVF/ICSI som samtycker till deltagande i forskning på HFEA CD-formuläret kommer att tittas på B. Baslinje ultraljudsskanning som är det diagnostiska verktyget för adenomyos är en del av rutinbehandlingen och det finns inget ytterligare steg eller ingripande i studien
2. Behörighetskriterier: Ändring läggs till i behörighetsdelen
3. Provstorlek: Tillägg tillagd i gruppavsnittet Motiv: I de preliminära stadierna hade vi inte insett den ojämna balansen som finns mellan patienter med normal livmoder och de med adenomyos som genomgår ART-cykler. Vår senaste opublicerade systematiska genomgång av prevalensen av adenomyos i en undergrupp av kvinnor som genomgår ART har kommit fram till prevalensen på 11 %, vilket översätts till 11 kvinnor med adenomyos till 100 kvinnor med normal livmoder som genomgår ART