Adenomiosis y resultados del embarazo en mujeres sometidas a tratamiento con tecnología de reproducción asistida (AdAPT-ART)

Los investigadores del estudio proponen un estudio observacional prospectivo para determinar la asociación entre la adenomiosis y la pérdida del embarazo en mujeres que se someten a un tratamiento de ART utilizando un sistema de clasificación consistente para la adenomiosis diagnosticada en una ecografía. Esto se complementará con análisis de subgrupos como los siguientes: presencia frente a ausencia de síntomas de adenomiosis; ciclos de transferencia de embriones frescos y congelados; y gravedad variable de la adenomiosis. Estos análisis de subgrupos ayudarán a determinar la influencia de estos factores en la asociación entre la adenomiosis y los resultados del embarazo.

FINES Y OBJETIVOS

OBJETIVO DEL ESTUDIO: Investigar la asociación entre la adenomiosis y los resultados del embarazo en mujeres que reciben tratamiento de TRA.

OBJETIVOS PRIMARIOS: Comparar la incidencia de pérdida del embarazo en mujeres con y sin adenomiosis en tratamiento de TRA. La pérdida del embarazo incluirá pérdida bioquímica del embarazo, aborto espontáneo, embarazo de ubicación desconocida (PUL) y embarazo ectópico.

OBJETIVOS SECUNDARIOS:

• Comparar las tasas de los resultados del tratamiento (tasa de implantación, tasa de embarazos bioquímicos, tasa de embarazos clínicos, tasa de embarazos en curso y tasa de nacidos vivos) en mujeres con y sin adenomiosis que reciben tratamiento de TRA.
• Investigar si existe una asociación entre la gravedad de la adenomiosis y los resultados del embarazo.

DISEÑO Y ESCENARIO DEL ESTUDIO

DISEÑO DEL ESTUDIO: Estudio de cohorte multicéntrico prospectivo ESCENARIO El estudio se llevará a cabo en todas las principales unidades de fertilidad de CARE, uno de los mayores proveedores de tratamientos de fertilidad en el Reino Unido.

POBLACIÓN PARTICIPANTE

• Población: La cohorte del estudio estará compuesta por mujeres diagnosticadas con adenomiosis en una ecografía de referencia previa al tratamiento antes del tratamiento de ART que cumplan con los criterios de elegibilidad y consientan en participar en el estudio.
• Duración de la contratación: La contratación tendrá lugar a lo largo de 18 meses.
• Tamaño de la muestra: el número total de participantes necesarios para determinar la asociación entre las mujeres con adenomiosis y el resultado primario (pérdida del embarazo) será de 750 con 375 participantes por brazo. Esto garantizará que el estudio tenga una potencia del 80 %. El tamaño de muestra estimado para proporciones de dos muestras se calculó utilizando Stata 17.0. La base para este cálculo proviene de un metanálisis reciente que mostró una tasa de aborto espontáneo del 31,33 % entre las mujeres con adenomiosis. Para detectar un aumento del 9,53 % en el aborto espontáneo desde el riesgo inicial del 21,8 % en mujeres que reciben tratamiento de TRA, se necesitarán 337 embarazos clínicos (error alfa: 0,05, error beta: 0,2, potencia del 80 %). Previendo una pérdida del 10 % durante el seguimiento y un diagnóstico de USS no concluyente, el número total de participantes por brazo requerido será 375 (374,44). Esto ha sido más elaborado en la sección de estadísticas de este protocolo de estudio.
• Control: Para garantizar una comparabilidad adecuada de la cohorte, las mujeres con un útero normal en la ecografía inicial durante la duración del estudio se utilizarán como controles y se compararán retrospectivamente para las siguientes variables: edad, calidad del embrión, tipo de ciclo de TRA ( donante o propia y FIV o ICSI) y número de embriones transferidos. Los criterios de elegibilidad también serán aplicables al grupo de control.
• Cegamiento: Se examinará a las mujeres para detectar adenomiosis durante la ecografía de referencia previa al tratamiento (USS) y no habrá ningún esfuerzo formal para cegar a los operadores de USS a las características de referencia de las mujeres. Todas las imágenes de ultrasonido almacenadas de úteros adenomióticos y normales serán revisadas por un segundo médico que no conocerá las características iniciales de las mujeres para evitar sesgos de identificación y reclutamiento. El manejo del ciclo de ART será según el protocolo estándar sin cegamiento del médico tratante al diagnóstico de adenomiosis. Se realizará un análisis de subgrupos preespecificado para la población de estudio con diferentes tipos de protocolo de estimulación. Dado que la medición del resultado primario se basará en la USS, no habrá cegamiento de los evaluadores de resultados.

HERRAMIENTA DE DIAGNÓSTICO PARA LA DETECCIÓN DE LA EXPOSICIÓN

• Herramienta de diagnóstico: la sensibilidad y especificidad agrupadas de TVUS para el diagnóstico de adenomiosis para todas las características de imagen combinadas es 83,8 % y 63,9 % para 2D y 88,9 % y 56,0 % para 3D, respectivamente. El diagnóstico de adenomiosis en las participantes del estudio se realizará mediante ecografía transvaginal; Ultrasonido 2D y 3D con una sonda transvaginal de 4-9 MHz en Voluson S8.
• Reunión previa a la implementación: Se organizarán reuniones preliminares para discutir la apariencia ecográfica y los criterios de diagnóstico para la adenomiosis con los médicos y enfermeras ecografistas que participan en el estudio. Se distribuirá un manual de operaciones a los centros participantes para asegurar que se siga un enfoque uniforme y estandarizado para el diagnóstico de la adenomiosis.
• Momento del diagnóstico: en el momento de la exploración inicial previa al tratamiento
• Imagen: las imágenes se imprimirán o almacenarán como imágenes 2D y 3D. Siempre que sea posible, también se almacenarán videoclips en 2D y volúmenes en 3D.
• Evaluación de la confiabilidad: la confiabilidad intraobservador se evaluará utilizando la medida test-retest

• Criterios de diagnóstico: se utilizarán los criterios de Evaluación Sonográfica Morfológica del Útero (MUSA) para describir las características ecográficas de la adenomiosis. Los criterios MUSA describen las características ecográficas del miometrio y las lesiones miometriales utilizando términos, definiciones y medidas estandarizados. Los criterios MUSA para el diagnóstico de adenomiosis en ultrasonido se basan en la opinión consensuada de un panel de médicos con experiencia en ultrasonografía ginecológica, tratamiento de fertilidad, histeroscopia, ginecología general e investigación clínica. Se realiza un diagnóstico de adenomiosis si hay alguna característica morfológica de adenomiosis presente. Esto se deriva de datos que demuestran una fuerte correlación entre la presencia de al menos una característica ecográfica de adenomiosis con hallazgos histopatológicos de adenomiosis. Todas las imágenes almacenadas serán re-revisadas por un 2º clínico especialista en ecografía ginecológica. Cuando los dos médicos no lleguen a un consenso sobre el diagnóstico de adenomiosis, el arbitraje lo llevará a cabo un tercer médico senior. Si no se llega a un consenso, el caso será excluido. Los siguientes criterios MUSA se utilizarían para el diagnóstico de adenomiosis

  • Pared miometrial asimétrica anteroposterior: relación de dos paredes por encima/por debajo de 1 o impresión subjetiva. Las paredes anterior y posterior del miometrio se miden desde la serosa uterina externa hasta el contorno endometrial externo. Esto debe incluir la zona de unión (JZ) pero no el endometrio y ser perpendicular al endometrio.
  • Ecogenicidad miometrial: miometrio heterogéneo general con sombra en forma de abanico
  • Lesiones miometriales o subendometriales: quistes miometriales o islas hiperecogénicas o líneas/brotes ecogénicos subendometriales o sombras en forma de abanico debido a lesiones
  • Zona de unión (JZ): engrosada o irregular o interrumpida o mal definida
  • Vascularidad de la lesión miometrial: Vascularidad translesional. En el adenomioma y las lesiones adenomióticas focales, la vascularización mínima difusa se observa como una diseminación difusa de pequeños vasos dentro del miometrio. Vascularidad translesional: definida como vasos perpendiculares al endometrio que cruzan la lesión.
  • Contorno uterino: útero agrandado globalmente. El fondo del útero parece agrandado
• Clasificación de la gravedad: se utilizará un sistema de mapeo esquemático de la gravedad de la adenomiosis para determinar la gravedad de la adenomiosis uterina. Esto se ha elegido debido a la reproducibilidad, la tasa de concordancia entre observadores sustancial a casi perfecta y la correlación clínica con la gravedad de los síntomas. A cada grado se le atribuye una puntuación que va de 1 a 4, y la suma de los números de puntuación se utiliza para calcular la extensión de la enfermedad: leve (rango, 1-3), moderada (4-6) y grave ( >7). Los investigadores también clasificarán la extensión del miometrio afectado como porcentaje: leve (<25 %), moderada (25-50 %), grave (>50 %). Las imágenes USS 2D y 3D almacenadas de pacientes diagnosticados con adenomiosis en USS serán revisadas por dos médicos para determinar la puntuación de gravedad.

CONSENTIMIENTO El investigador obtendrá el consentimiento voluntario informado por escrito para cada participante potencial que cumpla con los criterios de diagnóstico y elegibilidad. La responsabilidad de obtener el consentimiento será de un médico o una enfermera según lo delegue el investigador principal. Para facilitar el proceso de consentimiento, a cada participante se le proporcionará una Hoja de información del participante (PIS). Se discutirá con cada participante una explicación adecuada sobre el propósito del estudio, la exposición y los posibles beneficios del estudio. Se discutirá el carácter voluntario de la participación. Se informará a los participantes que pueden rechazar la participación o retirarse del estudio en cualquier momento sin dar ninguna razón. Esto no afectará su atención médica ni sus derechos legales. Se dará tiempo a los participantes para leer el PIS y discutir su participación con otras personas fuera del equipo de investigación del sitio. Los participantes tendrán la oportunidad de hacer preguntas antes de firmar la última versión del Formulario de Consentimiento Informado (ICF).

Después de que el participante haya firmado y fechado el formulario de consentimiento, el investigador o delegado también firmará y fechará el ICF. La firma del consentimiento se realizará en línea cuando sea posible. Habrá triplicados del ICF; se entregará una copia al participante; se archivará una segunda copia en la historia clínica de la mujer; y el original se colocará en el archivo del sitio del investigador (ISF). El participante tendrá la oportunidad de hacer preguntas sobre el estudio a lo largo de la duración del estudio. El registro de los detalles de las discusiones de consentimiento informado se hará en las notas médicas del participante. Esto incluirá el nombre del estudio, la fecha de la discusión, el resumen de la discusión, el número de versión del PIS entregado al participante y el número de versión del ICF firmado y la fecha en que se recibió el consentimiento.

RECLUTAMIENTO E INSCRIPCIÓN

Todas las mujeres que se sometan a ecografías pélvicas previas al tratamiento antes del tratamiento de fertilidad serán examinadas para detectar adenomiosis en los centros participantes por médicos y enfermeras con experiencia en la realización de ecografías. Los médicos y las enfermeras realizarán la exploración inicial según el protocolo estándar y, por lo tanto, no será posible el cegamiento de las características iniciales de las mujeres. Todas las imágenes de ultrasonido almacenadas del útero adenomiótico y normal serán revisadas por un segundo médico que no conocerá las características iniciales de las mujeres para evitar sesgos de identificación y reclutamiento. Las mujeres que cumplan con los criterios de elegibilidad recibirán un PIS que describe el estudio. Serán inscritos en el estudio después de obtener el consentimiento informado. Las características demográficas, clínicas y de tratamiento que se registrarán y utilizarán para el análisis de datos se describen a continuación:

• Datos demográficos: edad (en años), grupo étnico, IMC (en kg/m2), duración de la subfertilidad, reserva ovárica (AMH y AFC), tabaquismo/ingesta de alcohol
• Historia clínica: causa de subfertilidad, subfertilidad masculina asociada, subfertilidad primaria/secundaria, presencia/ausencia de síntomas de sangrado uterino anormal, síntomas de dolor ginecológico, disuria, disquecia, antecedentes obstétricos previos (nacido vivo, aborto espontáneo).
• ART: FIV, ICSI, número anterior de ciclos de FIV/ICSI
• Detalles del ciclo de FIV: tipo de protocolo de estimulación ovárica, dosis total de gonadotropina y duración de la estimulación, número de folículos maduros >14 mm, número de ovocitos recuperados Oocitos en metafase 2, calidad del embrión, transferencia de embriones frescos/congelados, preparación endometrial, número de embriones transferidos, Día de la transferencia embrionaria, Grosor del endometrio

MANEJO DEL CICLO DE FIV/ICSI PARA LA POBLACIÓN PARTICIPANTE A las mujeres reclutadas para el estudio se les ofrecerá tratamiento ART de acuerdo con un protocolo clínico estandarizado en CARE. La dosis inicial de gonadotropinas y el tipo de protocolo de estimulación se basará en la edad del paciente, el índice de masa corporal (IMC), la AMH y el número de folículos antrales basales. Se utilizarán mediciones de estradiol y ultrasonido transvaginal para controlar el crecimiento folicular, y las dosis de gonadotropina se ajustarán en consecuencia. El activador en forma de agonista de HCG/GnRH se administrará una vez que se observen al menos dos folículos de más de 17 mm de diámetro en el examen de ultrasonido y la recuperación de ovocitos se llevará a cabo 36 horas después de la inyección del activador. La transferencia de embriones se realizará el día 2, el día 3 o el día 5 según el número de embriones de buena calidad y el número de embriones transferidos será de 1 o 2 según la edad de la paciente y la calidad del embrión.

Dado que este estudio también incluye ciclos de transferencia de embriones congelados, la preparación del endometrio se realizará según los protocolos FET de acuerdo con la práctica local (ciclos naturales, estimulados, naturales modificados con desencadenante de HCG o terapia de reemplazo hormonal [HRT]). Todas las transferencias de embriones se realizarán bajo la guía de USS transabdominal utilizando un catéter Wallace suave. A esto le seguirá el apoyo de la fase lútea con progesterona (cápsulas vaginales a una dosis de 400 mg dos veces al día o progesterona combinada vaginal y subcutánea a una dosis de 25 mg una vez al día) hasta las 8-12 semanas completas de gestación.

RESULTADO Todas las mujeres serán objeto de seguimiento para los resultados primarios y secundarios. La base de datos electrónica de pacientes de CARE Fertility se utilizará para registrar los datos de resultados y se cotejará para análisis posteriores.

MANEJO DE DATOS Y MANTENIMIENTO DE REGISTROS Los datos se almacenarán en el sistema de registro electrónico de pacientes de CARE Fertility de acuerdo con la Ley de Protección de Datos de 2018. Los datos de los pacientes se anonimizarán con fines de análisis estadístico.

CONTROL DE CALIDAD Y GARANTÍA DE CALIDAD Se seguirán los principios de buenas prácticas clínicas durante la duración del estudio.

INFORME DE EVENTOS ADVERSOS Teniendo en cuenta la naturaleza observacional del estudio y que no hay ningún paso adicional involucrado en el diseño del estudio que no sea el USS inicial, no hay consideraciones de seguridad involucradas.

ESTADÍSTICAS

• TAMAÑO DE LA MUESTRA El número total de participantes necesarios para determinar la asociación entre la adenomiosis y el resultado primario (aborto espontáneo) sería de 750 con una población de 375 participantes por brazo. Esto aseguraría que nuestro estudio tenga una potencia del 80 %. El tamaño de muestra estimado para proporciones de dos muestras usando una prueba de dos caras se calcula usando Stata 17.0. La siguiente explicación describe la base para el cálculo: un metanálisis reciente ha demostrado que la tasa de aborto espontáneo entre las mujeres con adenomiosis fue del 31,33 %. El riesgo inicial de aborto espontáneo en mujeres que reciben tratamiento de TRA es del 21,8 %. Para detectar una diferencia del 9,53 % en la incidencia de aborto espontáneo, se requerirán 337 embarazos clínicos por brazo (error alfa: 0,05, error beta: 0,2, potencia del 80 %). Previendo una pérdida del 10 % durante el seguimiento y un diagnóstico de USS no concluyente, el número total de participantes por brazo requerido será 375 (374,44).
• ANÁLISIS DE LAS MEDIDAS DE RESULTADO La comparación de características demográficas, clínicas y del ciclo de TAR entre el grupo con adenomiosis y el grupo control se completará utilizando estadísticas descriptivas. Las variables categóricas se informarán como frecuencias y porcentajes y las variables continuas como media y desviación estándar para datos distribuidos normalmente. Se utilizará la prueba de Shapiro Wilk para determinar la distribución de los datos. El análisis univariante se realizará utilizando la prueba t de Student o la prueba de Wilcoxon para variables continuas y la prueba de Chi cuadrado o la prueba exacta de Fisher para variables categóricas, según corresponda.

El grupo de cohorte estará compuesto por mujeres con diagnóstico de adenomiosis por USS y el grupo de control estará compuesto por mujeres con útero normal en USS. La cohorte y el grupo de control se emparejarán por las siguientes variables: edad, calidad del embrión, tipo de ciclo de TRA (donante o propio y FIV o ICSI) y número de embriones transferidos. Los resultados del embarazo se informarán como variables dicotómicas. Se usarán modelos lineales generalizados para determinar la fuerza de la asociación entre la adenomiosis y los resultados del embarazo y se informarán como estimaciones puntuales (p. cocientes de riesgos, razones de probabilidades, diferencias de riesgos) con un intervalo de confianza del 95%. Se utilizarán modelos lineales generalizados con distribución binomial con funciones de enlace apropiadas para calcular el riesgo relativo ajustado y las diferencias de medias, teniendo en cuenta las siguientes variables: IMC, reserva ovárica, ciclos de FIV previos, protocolo de estimulación, preparación endometrial y grosor endometrial previo a la transferir. La confianza estadística se determinará utilizando el valor de p. El análisis estadístico se realizará utilizando Stata 17.0.

• ANÁLISIS DE SUBGRUPOS

También se realizará un análisis de subgrupos para el resultado primario para mujeres con:

• gravedad variable de la adenomiosis
• presencia/ausencia de síntomas de adenomiosis
• transferencia de embriones frescos vs congelados
• protocolo de estimulación ovárica corto vs. largo vs. ultralargo
• abortos espontáneos recurrentes: pérdida de dos o más embarazos antes de las 24 semanas de gestación según lo definido en la guía ESHRE sobre pérdida recurrente de embarazos, 2018.

• otras asociaciones que pueden hacerse evidentes en los análisis post-hoc. Las características de los subgrupos se describirán en detalle y se seguirá el análisis estadístico que se ha descrito para el resultado primario para el análisis de subgrupos.

  • DATOS FALTANTES Y ANÁLISIS PARA EL MANEJO DE DATOS FALTANTES

El objetivo de los investigadores es recopilar las características iniciales y los parámetros de seguimiento de todas las poblaciones participantes y de control de la mejor manera posible. En primera instancia, para la prevención de datos faltantes, los datos faltantes se marcarán en la etapa de ingreso de datos y los investigadores harán todo lo posible para recopilar esta información de la base de datos y el seguimiento del paciente. Los siguientes métodos de análisis se utilizarán para manejar los datos faltantes:

• Análisis de caso completo: en este análisis, los participantes con datos faltantes serán excluidos del análisis primario. Esto reducirá el tamaño de la muestra; sin embargo, los datos observados no estarán sesgados. El alcance de los datos faltantes se informará en las limitaciones del estudio. El análisis completo del caso se utilizará como análisis primario en las siguientes situaciones: la proporción de datos faltantes es <5% o >40%; certeza de que los datos faltantes son completamente aleatorios (MCAR) (En MCAR, el mecanismo que causa la falta de datos puede no depender de los datos observados ni de los datos faltantes); solo faltan los datos de la variable dependiente y no se identifican las variables auxiliares
• Imputación múltiple: se utilizará como método principal para manejar los datos faltantes si se excluyen las situaciones anteriores.

CONFIDENCIALIDAD Y PROTECCIÓN DE DATOS Se utilizará un número de identificación de ensayo único para la identificación de los participantes del estudio. Todos los datos personales utilizados en el estudio se procesarán de acuerdo con la Ley de protección de datos de 2018 y se considerarán estrictamente confidenciales.

CONFLICTOS DE INTERESES No hay conflictos de intereses asociados con este estudio.

ENMIENDAS Cualquier enmienda al protocolo o documentación del estudio será iniciada por el Investigador Jefe. Todas las enmiendas sustanciales se enviarán al IRB para su aprobación, seguidas de la implementación de los cambios en todos los sitios involucrados en el estudio. Las modificaciones se documentarán en la sección "Modificación del protocolo" del protocolo del estudio.

FIN DEL PROYECTO DEFINICIÓN El reclutamiento de pacientes se realizará en el transcurso de 18 meses. Con el fin de hacer un seguimiento de los pacientes para el resultado de la tasa de nacidos vivos, se llevará a cabo el análisis de datos, la redacción del manuscrito y la publicación durante los 12 meses siguientes.

Septiembre de 2022: Enmiendas al protocolo: algunos de los aspectos metodológicos del estudio AdAPT-ART para garantizar la entrega oportuna del estudio a un tamaño de muestra completo. Estas modificaciones han sido aprobadas por el comité de ética y son las siguientes:

1. Eliminación del consentimiento del paciente específico para el estudio y uso del formulario HFEA CD para confirmar su consentimiento para participar en la investigación Justificación: A. Se analizarán los datos de las mujeres que se someten a FIV/ICSI que dan su consentimiento para participar en la investigación en el formulario HFEA CD B. La ecografía de referencia, que es la herramienta de diagnóstico para la adenomiosis, es parte del tratamiento de rutina y no hay ningún paso o intervención adicional involucrado en el estudio.
2. Criterios de elegibilidad: Modificación añadida en la sección de elegibilidad
3. Tamaño de la muestra: Modificación añadida en la sección de grupos Justificación: En las etapas preliminares no nos habíamos dado cuenta del desequilibrio que existe entre las pacientes con útero normal y aquellas con adenomiosis en ciclos de TRA. Nuestra última revisión sistemática inédita sobre la prevalencia de la adenomiosis en un subgrupo de mujeres que se someten a TRA concluyó que la prevalencia es del 11 %, lo que se traduce en 11 mujeres con adenomiosis por cada 100 mujeres con útero normal que se someten a TRA