Adenomiosi ed esiti della gravidanza nelle donne sottoposte a trattamento di tecnologia di riproduzione assistita (AdAPT-ART)

I ricercatori dello studio propongono uno studio osservazionale prospettico per determinare l'associazione tra adenomiosi e perdita di gravidanza nelle donne sottoposte a trattamento ART utilizzando un sistema di classificazione coerente per l'adenomiosi diagnosticata all'ecografia. Questo sarà integrato con analisi di sottogruppi come le seguenti: presenza vs assenza di sintomi di adenomiosi; cicli di trasferimento di embrioni congelati e freschi; e gravità variabile dell'adenomiosi. Queste analisi di sottogruppi aiuteranno a determinare l'influenza di questi fattori sull'associazione tra adenomiosi ed esiti della gravidanza.

FINALITÀ E OBIETTIVI

SCOPO DELLO STUDIO: indagare l'associazione tra adenomiosi ed esiti della gravidanza nelle donne sottoposte a trattamento ART.

OBIETTIVI PRIMARI Confrontare l'incidenza della perdita di gravidanza nelle donne con e senza adenomiosi sottoposte a trattamento ART. La perdita di gravidanza includerà perdita di gravidanza biochimica, aborto spontaneo, gravidanza da luogo sconosciuto (PUL) e gravidanza ectopica.

OBIETTIVI SECONDARI:

• Per confrontare i tassi di risultati del trattamento (tasso di impianto, tasso di gravidanza biochimica, tasso di gravidanza clinica, tasso di gravidanza in corso e tasso di nati vivi) nelle donne con e senza adenomiosi sottoposte a trattamento ART.
• Per indagare se esiste un'associazione tra la gravità dell'adenomiosi e gli esiti della gravidanza

STUDIO PROGETTAZIONE E ALLESTIMENTO

DISEGNO DELLO STUDIO: Studio di coorte multicentrico prospettico IMPOSTAZIONE Lo studio sarà condotto presso tutte le principali unità di fertilità CARE, uno dei maggiori fornitori di trattamenti per la fertilità, nel Regno Unito.

POPOLAZIONE PARTECIPANTE

• Popolazione: la coorte dello studio comprenderà donne con diagnosi di adenomiosi all'ecografia di base pre-trattamento prima del trattamento ART che soddisfano i criteri di ammissibilità e acconsentono a partecipare allo studio.
• Durata del reclutamento: il reclutamento avverrà nel corso di 18 mesi
• Dimensione del campione: il numero totale di partecipanti richiesto per determinare l'associazione tra donne con adenomiosi e l'esito primario (perdita di gravidanza) sarà 750 con 375 partecipanti per braccio. Ciò assicurerà che lo studio sia alimentato all'80%. La dimensione del campione stimata per proporzioni di due campioni è stata calcolata utilizzando Stata 17.0. La base per questo calcolo deriva da una recente meta-analisi che ha mostrato un tasso di aborto spontaneo del 31,33% tra le donne con adenomiosi. Per rilevare un aumento del 9,53% di aborto spontaneo rispetto al rischio basale del 21,8% nelle donne sottoposte a trattamento ART, saranno necessarie 337 gravidanze cliniche (errore alfa: 0,05, errore beta: 0,2, potenza 80%). Anticipando una perdita del 10% al follow-up e una diagnosi USS inconcludente, il numero totale di partecipanti per braccio richiesto sarà 375 (374,44). Questo è stato ulteriormente elaborato nella sezione statistica di questo protocollo di studio.
• Controllo: per garantire un'adeguata comparabilità della coorte, le donne con un utero normale all'ecografia di base per la durata dello studio saranno utilizzate come controlli e saranno appaiate retrospettivamente per le seguenti variabili: età, qualità dell'embrione, tipo di ciclo ART ( donatore o auto e FIV o ICSI) e numero di embrioni trasferiti. I criteri di ammissibilità saranno applicabili anche al gruppo di controllo.
• Accecamento: le donne saranno sottoposte a screening per l'adenomiosi durante l'ecografia di base pre-trattamento (USS) e non ci sarà alcun tentativo formale di accecare gli operatori USS rispetto alle caratteristiche di base delle donne. Tutte le immagini ecografiche memorizzate di utero adenomiotico e normale saranno riviste da un secondo medico che sarà cieco rispetto alle caratteristiche di base delle donne per evitare errori di identificazione e reclutamento. La gestione del ciclo ART sarà conforme al protocollo standard senza accecare il medico curante alla diagnosi di adenomiosi. Verrà eseguita un'analisi di sottogruppo pre-specificata per la popolazione in studio con diversi tipi di protocollo di stimolazione. Poiché la misurazione dell'esito primario sarà basata su USS, non ci sarà alcun accecamento dei valutatori dell'esito.

STRUMENTO DIAGNOSTICO PER IL RILEVAMENTO DELL'ESPOSIZIONE

• Strumento diagnostico: la sensibilità e la specificità combinate della TVUS per la diagnosi di adenomiosi per tutte le caratteristiche di imaging combinate sono rispettivamente dell'83,8% e del 63,9% per il 2D e dell'88,9% e del 56,0% per il 3D. La diagnosi di adenomiosi nelle partecipanti allo studio sarà effettuata mediante ecografia transvaginale; Ecografia 2D e 3D con sonda transvaginale 4-9 MHz su Voluson S8.
• Riunione pre-implementazione: saranno organizzati incontri preliminari per discutere l'aspetto ecografico e i criteri diagnostici per l'adenomiosi con i medici e gli ecografisti infermieri che partecipano allo studio. Un manuale operativo sarà diffuso ai centri partecipanti per assicurare che venga seguito un approccio uniforme e standardizzato per la diagnosi di adenomiosi.
• Tempistica della diagnosi: al momento della scansione pre-trattamento di base
• Immagine: le immagini verranno stampate o memorizzate come immagini 2D e 3D. Ove possibile, verranno archiviati anche video clip 2D e volumi 3D
• Valutazione dell'affidabilità: l'affidabilità intra-osservatore sarà valutata utilizzando misure test-retest

• Criteri diagnostici: i criteri di valutazione ecografica dell'utero morfologico (MUSA) verranno utilizzati per descrivere le caratteristiche ecografiche dell'adenomiosi. I criteri MUSA delineano le caratteristiche ecografiche del miometrio e delle lesioni miometriali utilizzando termini, definizioni e misurazioni standardizzate. I criteri MUSA per la diagnosi di adenomiosi agli ultrasuoni si basano sull'opinione consensuale di un gruppo di medici con esperienza in ecografia ginecologica, trattamento della fertilità, isteroscopia, ginecologia generale e ricerca clinica. Una diagnosi di adenomiosi viene fatta se sono presenti caratteristiche morfologiche di adenomiosi. Ciò deriva da dati che dimostrano una forte correlazione tra la presenza di almeno una caratteristica ecografica di adenomiosi con reperti istopatologici di adenomiosi. Tutte le immagini memorizzate verranno riviste nuovamente da un secondo medico specializzato in ecografia ginecologica. Laddove i due professionisti non raggiungano un consenso sulla diagnosi di adenomiosi, l'arbitrato sarà intrapreso da un terzo medico senior. Se non si raggiunge il consenso, il caso sarà escluso. I seguenti criteri MUSA verrebbero utilizzati per la diagnosi di adenomiosi

  • Parete miometriale asimmetrica anteroposteriore: rapporto tra due pareti sopra/sotto 1 o impressione soggettiva. Le pareti miometriali anteriore e posteriore vengono misurate dalla sierosa uterina esterna al contorno endometriale esterno. Questo dovrebbe includere la zona giunzionale (JZ) ma non l'endometrio ed essere perpendicolare all'endometrio
  • Ecogenicità del miometrio: miometrio generalmente eterogeneo con ombre a forma di ventaglio
  • Lesioni miometriali o sub-endometriali: cisti miometriali o isole iperecogene o linee/gemme ecogeniche sub-endometriali o ombre a forma di ventaglio dovute a lesioni
  • Zona giunzionale (JZ): ispessita o irregolare o interrotta o mal definita
  • Vascolarizzazione della lesione miometriale: vascolarizzazione translesionale. Nell'adenomioma e nelle lesioni adenomiotiche focali vascolarizzazione minima diffusa vista come diffusione diffusa di piccoli vasi all'interno del miometrio. Vascolarizzazione translesionale: definita come vasi perpendicolari all'endometrio che attraversano la lesione.
  • Contorno uterino: utero globalmente ingrandito. Il fondo dell'utero appare ingrandito
• Classificazione della gravità: verrà utilizzato un sistema di mappatura schematica della gravità dell'adenomiosi per determinare la gravità dell'adenomiosi uterina. Questo è stato scelto per la riproducibilità, il tasso di concordanza interosservatore da sostanziale a quasi perfetto e la correlazione clinica con la gravità dei sintomi. Ad ogni grado viene attribuito un punteggio compreso tra 1 e 4 e la somma dei numeri del punteggio viene utilizzata per calcolare l'estensione della malattia: lieve (range, 1-3), moderata (4-6) e grave ( >7). Gli investigatori classificheranno anche l'estensione del miometriale interessato in percentuale: Lieve (<25%), Moderato (25-50%), Grave (>50%). Le immagini USS 2D e 3D memorizzate di pazienti con diagnosi di adenomiosi su USS saranno esaminate da due medici per determinare il punteggio di gravità.

CONSENSO Lo sperimentatore otterrà il consenso volontario informato scritto per ogni potenziale partecipante che soddisfi i criteri diagnostici e di ammissibilità. La responsabilità di prendere il consenso sarà di un medico o di un infermiere come delegato dal Principal Investigator. Per facilitare il processo di consenso, a ciascun partecipante verrà fornito un foglio informativo del partecipante (PIS). Una spiegazione adeguata sullo scopo dello studio, l'esposizione e i possibili benefici dello studio saranno discussi con ciascun partecipante. Verrà discussa la natura volontaria della partecipazione. I partecipanti saranno informati che possono rifiutare la partecipazione o ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento senza fornire alcuna motivazione. Ciò non influirà sulle loro cure mediche o sui diritti legali. Ai partecipanti sarà concesso del tempo per leggere il PIS e per discutere la loro partecipazione con altri al di fuori del gruppo di ricerca del sito. I partecipanti avranno l'opportunità di porre domande prima di firmare l'ultima versione del modulo di consenso informato (ICF).

Dopo che il partecipante ha firmato e datato il modulo di consenso, anche lo sperimentatore o il delegato firmerà e data l'ICF. La firma del consenso verrà effettuata online ove possibile. Ci saranno tre copie dell'ICF; una copia sarà consegnata al partecipante; una seconda copia sarà depositata nella cartella clinica della donna; e l'originale verrà inserito nell'Investigator Site File (ISF). Il partecipante avrà l'opportunità di porre domande sullo studio per tutta la durata dello studio. La registrazione dei dettagli delle discussioni sul consenso informato sarà effettuata nelle note mediche del partecipante. Ciò includerà il nome dello studio, la data della discussione, il riepilogo della discussione, il numero di versione del PIS fornito al partecipante e il numero di versione dell'ICF firmato e la data di ricezione del consenso.

RECLUTAMENTO E ISCRIZIONE

Tutte le donne sottoposte a ecografia pelvica pre-trattamento prima del trattamento per la fertilità saranno sottoposte a screening per l'adenomiosi presso i centri partecipanti da medici e infermieri esperti nell'esecuzione di ecografie. I medici e gli infermieri eseguiranno la scansione di base secondo il protocollo standard e pertanto non sarà possibile accecare le caratteristiche di base delle donne. Tutte le immagini ecografiche memorizzate dell'utero adenomiotico e normale saranno riviste da un secondo medico che sarà accecato dalle caratteristiche di base delle donne per evitare bias di identificazione e reclutamento. Alle donne che soddisfano i criteri di ammissibilità verrà fornito un PIS che descrive lo studio. Saranno arruolati nello studio dopo aver ottenuto il consenso informato. Le caratteristiche demografiche, cliniche e terapeutiche che verranno registrate e utilizzate per l'analisi dei dati sono descritte di seguito:

• Dati demografici: Età (in anni), Etnia, BMI (in Kg/m2), Durata della subfertilità, Riserva ovarica (AMH e AFC), Fumo/assunzione di alcol
• Anamnesi clinica: causa di infertilità, infertilità maschile associata, infertilità primaria/secondaria, presenza/assenza di sintomi di sanguinamento uterino anomalo, sintomi di dolore ginecologico, disuria, dischezia, anamnesi ostetrica precedente (parto vivo, aborto spontaneo).
• ART: FIV, ICSI, Numero precedente di cicli FIV/ICSI
• Dettagli del ciclo di fecondazione in vitro: tipo di protocollo di stimolazione ovarica, dose totale di gonadotropina e durata della stimolazione, numero di follicoli maturi > 14 mm, numero di ovociti recuperati ovociti in metafase 2, qualità dell'embrione, trasferimento di embrioni freschi/congelati, preparazione dell'endometrio, numero di embrioni trasferiti, Giorno del trasferimento dell'embrione, Spessore dell'endometrio

GESTIONE DEL CICLO IVF/ICSI PER LA POPOLAZIONE DEI PARTECIPANTI Alle donne reclutate per lo studio verrà offerto il trattamento ART secondo un protocollo clinico standardizzato presso CARE fertilità. La dose iniziale di gonadotropine e il tipo di protocollo per la stimolazione saranno basati sull'età del paziente, sull'indice di massa corporea (BMI), sull'AMH e sul numero di follicoli antrali basali. L'ecografia transvaginale e le misurazioni dell'estradiolo saranno utilizzate per monitorare la crescita follicolare e le dosi di gonadotropina saranno aggiustate di conseguenza. Il trigger in forma di agonista HCG/GnRH sarà somministrato una volta che almeno due follicoli avranno un diametro maggiore di 17 mm all'esame ecografico e il prelievo degli ovociti sarà effettuato 36 ore dopo l'iniezione del trigger. Il trasferimento dell'embrione sarà effettuato il giorno 2, il giorno 3 o il giorno 5 a seconda del numero di embrioni di buona qualità e il numero di embrioni trasferiti sarà 1 o 2 a seconda dell'età del paziente e della qualità dell'embrione.

Poiché questo studio include anche cicli di trasferimento di embrioni congelati, la preparazione dell'endometrio sarà conforme ai protocolli FET secondo la pratica locale (naturale, stimolato, naturale modificato con trigger HCG o cicli di terapia ormonale sostitutiva [HRT]). Tutti i trasferimenti di embrioni saranno eseguiti sotto guida USS transaddominale utilizzando un catetere Wallace morbido. Questo sarà seguito dal supporto della fase luteinica con progesterone (capsule vaginali alla dose di 400 mg due volte al giorno o progesterone vaginale e sottocutaneo combinato alla dose di 25 mg una volta al giorno) fino a 8-12 settimane complete di gestazione.

RISULTATO Tutte le donne saranno seguite per gli esiti primari e secondari. Il database elettronico dei pazienti CARE Fertility verrà utilizzato per registrare i dati sugli esiti e raccolti per le successive analisi.

GESTIONE DEI DATI E CONSERVAZIONE DEI REGISTRI I dati saranno archiviati nel sistema di cartelle cliniche elettroniche CARE Fertility in conformità con il Data Protection Act 2018. I dati dei pazienti saranno resi anonimi ai fini dell'analisi statistica.

CONTROLLO DI QUALITÀ E GARANZIA DI QUALITÀ I principi di buona pratica clinica saranno seguiti per tutta la durata dello studio.

SEGNALAZIONE DEGLI EVENTI AVVERSI Considerando la natura osservazionale dello studio e nessun passaggio aggiuntivo coinvolto nel disegno dello studio oltre all'USS di base, non sono coinvolte considerazioni sulla sicurezza.

STATISTICHE

• DIMENSIONE DEL CAMPIONE Il numero totale di partecipanti richiesto per determinare l'associazione tra l'adenomiosi e l'esito primario (aborto spontaneo) sarebbe di 750 con una popolazione di 375 partecipanti per braccio. Ciò garantirebbe che il nostro studio sia alimentato all'80%. La dimensione del campione stimata per proporzioni di due campioni utilizzando il test a due code viene calcolata utilizzando Stata 17.0. La seguente spiegazione delinea la base per il calcolo: Una recente meta-analisi ha dimostrato che il tasso di aborto spontaneo tra le donne con adenomiosi era del 31,33%. Il rischio basale di aborto spontaneo nelle donne sottoposte a trattamento ART è del 21,8%. Per rilevare una differenza del 9,53% nell'incidenza di aborto spontaneo, saranno necessarie 337 gravidanze cliniche per braccio (errore alfa: 0,05, errore beta: 0,2, potenza 80%). Anticipando una perdita del 10% al follow-up e una diagnosi USS inconcludente, il numero totale di partecipanti per braccio richiesto sarà 375 (374,44).
• ANALISI DELLE MISURE DI RISULTATO Il confronto delle caratteristiche demografiche, cliniche e del ciclo ART tra il gruppo con adenomiosi e il gruppo di controllo sarà completato utilizzando statistiche descrittive. Le variabili categoriali saranno riportate come frequenze e percentuali e le variabili continue come media e deviazione standard per dati normalmente distribuiti. Il test di Shapiro Wilk verrà utilizzato per determinare la distribuzione dei dati. L'analisi univariata sarà eseguita utilizzando il test t di Student o il test di Wilcoxon per le variabili continue e il test del chi quadro o il test esatto di Fisher per le variabili categoriche, ove appropriato.

Il gruppo di coorte comprenderà donne con diagnosi USS di adenomiosi e il gruppo di controllo comprenderà donne con utero normale su USS. La coorte e il gruppo di controllo saranno abbinati per le seguenti variabili: età, qualità dell'embrione, tipo di ciclo ART (donatore o auto e FIV o ICSI) e numero di embrioni trasferiti. Gli esiti della gravidanza saranno riportati come variabili dicotomiche. Verranno utilizzati modelli lineari generalizzati per determinare la forza dell'associazione tra adenomiosi ed esiti della gravidanza e saranno riportati come stime puntuali (ad es. rapporti di rischio, odds ratio, differenze di rischio) con intervallo di confidenza al 95%. Verranno utilizzati modelli lineari generalizzati con una distribuzione binomiale con appropriate funzioni di collegamento per calcolare il rischio relativo aggiustato e le differenze medie, tenendo conto delle seguenti variabili: BMI, riserva ovarica, precedenti cicli di fecondazione in vitro, protocollo di stimolazione, preparazione endometriale e spessore endometriale prima della trasferimento. La confidenza statistica sarà determinata utilizzando il valore p. L'analisi statistica sarà condotta utilizzando Stata 17.0.

• ANALISI DEI SOTTOGRUPPI

Sarà inoltre condotta un'analisi di sottogruppo per l'esito primario per le donne con:

• gravità variabile dell'adenomiosi
• presenza/assenza di sintomi di adenomiosi
• trasferimento di embrioni congelati o freschi
• protocollo di stimolazione ovarica breve vs. lunga vs. ultralunga
• aborti spontanei ricorrenti: perdita di due o più gravidanze prima delle 24 settimane di gestazione come definito nelle linee guida ESHRE sull'aborto ricorrente, 2018.

• altre associazioni che possono diventare evidenti nelle analisi post-hoc. Le caratteristiche del sottogruppo saranno descritte in dettaglio e l'analisi statistica che è stata delineata per l'esito primario sarà seguita per l'analisi del sottogruppo

  • DATI MANCANTI E ANALISI PER LA GESTIONE DEI DATI MANCANTI

Gli investigatori mirano a raccogliere le caratteristiche di base e i parametri di follow-up su tutte le popolazioni partecipanti e di controllo nel miglior modo possibile. In prima istanza per la prevenzione dei dati mancanti, i dati mancanti verranno segnalati nella fase di inserimento dei dati e gli investigatori faranno del loro meglio per raccogliere queste informazioni dal database e dal follow-up del paziente. Per gestire i dati mancanti verranno utilizzati i seguenti metodi di analisi:

• Analisi completa del caso: in questa analisi i partecipanti con dati mancanti saranno esclusi dall'analisi primaria. Ciò ridurrà la dimensione del campione; tuttavia, i dati osservati non saranno distorti. L'entità dei dati mancanti sarà riportata nei limiti dello studio. L'analisi completa del caso verrà utilizzata come analisi primaria nelle seguenti situazioni: la proporzione dei dati mancanti è <5% o >40%; certezza che i dati mancanti siano completamente casuali (MCAR) (In MCAR il meccanismo che causa i dati mancanti può non dipendere né dai dati osservati né dai dati mancanti); mancano solo i dati della variabile dipendente e le variabili ausiliarie non sono identificate
• Assegnazione multipla: questo verrà utilizzato come metodo principale per gestire i dati mancanti se le situazioni di cui sopra sono escluse.

RISERVATEZZA E PROTEZIONE DEI DATI Per l'identificazione dei partecipanti allo studio verrà utilizzato un numero di identificazione univoco dello studio. Tutti i dati personali utilizzati nello studio saranno trattati in conformità con il Data Protection Act 2018 e saranno considerati strettamente confidenziali.

CONFLITTI DI INTERESSE Non ci sono conflitti di interesse associati a questo studio.

MODIFICHE Eventuali modifiche al protocollo o alla documentazione dello studio saranno avviate dal ricercatore capo. Tutte le modifiche sostanziali saranno sottoposte all'IRB per l'approvazione seguita dall'implementazione delle modifiche in tutti i siti coinvolti nello studio. Gli emendamenti saranno documentati nella sezione "Emendamento al protocollo" del protocollo dello studio.

FINE DELLA DEFINIZIONE DEL PROGETTO Il reclutamento dei pazienti avverrà nel corso di 18 mesi. Al fine di seguire i pazienti per l'esito del tasso di natalità dal vivo, l'analisi dei dati, la scrittura del manoscritto e la pubblicazione avranno luogo nei successivi 12 mesi.

Settembre 2022: Modifiche al protocollo: alcuni degli aspetti metodologici dello studio AdAPT-ART per garantire la consegna tempestiva dello studio a un campione completo. Questi emendamenti sono stati approvati dal comitato etico e sono i seguenti:

1. Rimozione del consenso del paziente specifico allo studio e utilizzo del modulo HFEA CD per confermare il proprio consenso alla partecipazione alla ricerca Razionale: A. Verranno esaminati i dati delle donne sottoposte a fecondazione in vitro/ICSI che acconsentono alla partecipazione alla ricerca sul modulo HFEA CD B. L'ecografia di base, che è lo strumento diagnostico per l'adenomiosi, fa parte della gestione di routine e non sono previsti passaggi o interventi aggiuntivi nello studio
2. Criteri di ammissibilità: modifica aggiunta nella sezione relativa all'ammissibilità
3. Dimensione del campione: Modifica aggiunta nella sezione dei gruppi Razionale: Nelle fasi preliminari non ci eravamo resi conto dello squilibrio che esiste tra le pazienti con utero normale e quelle con adenomiosi sottoposte a cicli di ART. La nostra ultima revisione sistematica non pubblicata sulla prevalenza dell'adenomiosi in un sottogruppo di donne sottoposte ad ART ha concluso che la prevalenza è dell'11%, che si traduce in 11 donne con adenomiosi in 100 donne con utero normale sottoposte ad ART