Adenomiose e resultados da gravidez em mulheres submetidas a tratamento com tecnologia de reprodução assistida (AdAPT-ART)

Os investigadores do estudo propõem um estudo observacional prospectivo para determinar a associação entre adenomiose e perda da gravidez em mulheres submetidas a tratamento antirretroviral usando um sistema de classificação consistente para adenomiose diagnosticada em ultrassom. Isso será complementado com análises de subgrupos, como as seguintes: presença vs ausência de sintomas de adenomiose; ciclos de transferência de embriões frescos e congelados; e gravidade variável da adenomiose. Essas análises de subgrupo ajudarão a determinar a influência desses fatores na associação entre adenomiose e resultados da gravidez.

PROPÓSITOS E OBJECTIVOS

OBJETIVO DO ESTUDO: Investigar a associação entre adenomiose e resultados da gravidez em mulheres submetidas a tratamento antirretroviral.

OBJETIVOS PRIMÁRIOS: Comparar a incidência de perda gestacional em mulheres com e sem adenomiose em tratamento com TARV. A perda da gravidez incluirá perda bioquímica da gravidez, aborto espontâneo, gravidez de localização desconhecida (PUL) e gravidez ectópica.

OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:

• Comparar as taxas de resultados do tratamento (taxa de implantação, taxa de gravidez bioquímica, taxa de gravidez clínica, taxa de gravidez em curso e taxa de nascidos vivos) em mulheres com e sem adenomiose submetidas a tratamento antirretroviral.
• Investigar se existe uma associação entre a gravidade da adenomiose e os resultados da gravidez

PROJETO E CONFIGURAÇÃO DO ESTUDO

DESENHO DO ESTUDO: Estudo de coorte multicêntrico prospectivo LOCAL O estudo será conduzido em todas as principais unidades de fertilidade da CARE, um dos maiores provedores de tratamento de fertilidade, no Reino Unido.

POPULAÇÃO PARTICIPANTE

• População: A coorte do estudo será composta por mulheres diagnosticadas com adenomiose na ultrassonografia pré-tratamento antes do tratamento com ART que satisfaçam os critérios de elegibilidade e consentimento para participar do estudo.
• Duração do recrutamento: O recrutamento terá lugar ao longo de 18 meses
• Tamanho da amostra: O número total de participantes necessário para determinar a associação entre mulheres com adenomiose e o resultado primário (perda da gravidez) será de 750 com 375 participantes por braço. Isso garantirá que o estudo alcance 80%. O tamanho amostral estimado para proporções de duas amostras foi calculado usando Stata 17.0. A base para este cálculo decorre de uma meta-análise recente que mostrou uma taxa de aborto espontâneo de 31,33%. entre mulheres com adenomiose. Para detectar um aumento de 9,53% no aborto espontâneo em relação ao risco inicial de 21,8% em mulheres submetidas ao tratamento com TARV, serão necessárias 337 gestações clínicas (erro alfa: 0,05, erro beta: 0,2, potência 80%). Antecipando uma perda de 10% no acompanhamento e diagnóstico inconclusivo de USS, o número total de participantes por braço necessário será de 375 (374,44). Isso foi mais elaborado na seção de estatísticas deste protocolo de estudo.
• Controle: Para garantir a comparabilidade adequada da coorte, as mulheres com útero normal na ultrassonografia basal durante o estudo serão usadas como controles e serão retrospectivamente pareadas para as seguintes variáveis: idade, qualidade do embrião, tipo de ciclo de ART ( doadora ou própria e FIV ou ICSI) e número de embriões transferidos. Os critérios de elegibilidade também serão aplicáveis ​​ao grupo de controle.
• Cegueira: As mulheres serão rastreadas para adenomiose durante a ultrassonografia (USS) de linha de base pré-tratamento e não haverá nenhum esforço formal para cegar os operadores de USS quanto às características de linha de base das mulheres. Todas as imagens de ultrassom armazenadas de úteros adenomióticos e normais serão revisadas por um segundo clínico que não terá conhecimento das características basais das mulheres para evitar viés de identificação e recrutamento. A gestão do ciclo de ART será de acordo com o protocolo padrão, sem cegar o médico responsável pelo diagnóstico de adenomiose. Uma análise de subgrupo pré-especificada para a população do estudo com diferentes tipos de protocolo de estimulação será realizada. Uma vez que a medição do resultado primário será baseada no USS, não haverá nenhum cegamento dos avaliadores do resultado.

FERRAMENTA DE DIAGNÓSTICO PARA DETECÇÃO DE EXPOSIÇÃO

• Ferramenta de diagnóstico: A sensibilidade e a especificidade agrupadas da USTV para o diagnóstico de adenomiose para todas as características de imagem combinadas são de 83,8% e 63,9% para 2D e 88,9% e 56,0% para 3D, respectivamente. O diagnóstico de adenomiose nas participantes do estudo será feito por meio de ultrassonografia transvaginal; Ultrassom 2D e 3D com sonda transvaginal de 4-9 MHz no Voluson S8.
• Reunião pré-implementação: Reuniões preliminares para discutir a aparência ultrassonográfica e os critérios diagnósticos para adenomiose serão organizadas com os médicos e ultrassonografistas participantes do estudo. Um manual de operações será distribuído aos centros participantes para garantir que uma abordagem uniforme e padronizada seja seguida para o diagnóstico de adenomiose.
• Momento do diagnóstico: No momento da varredura pré-tratamento da linha de base
• Imagem: As imagens serão impressas ou armazenadas como imagens 2D e 3D. Sempre que possível, videoclipes 2D e volumes 3D também serão armazenados
• Avaliação de confiabilidade: A confiabilidade intra-observador será avaliada usando a medida teste-reteste

• Critérios diagnósticos: Os critérios de Avaliação Sonográfica Morfológica do Útero (MUSA) serão usados ​​para descrever as características ultrassonográficas da adenomiose. Os critérios da MUSA descrevem as características ultrassonográficas do miométrio e das lesões do miométrio usando termos, definições e medições padronizados. Os critérios da MUSA para diagnóstico de adenomiose por ultrassonografia são baseados na opinião consensual de um painel de médicos com experiência em ultrassonografia ginecológica, tratamento de fertilidade, histeroscopia, ginecologia geral e pesquisa clínica. Um diagnóstico de adenomiose é feito se quaisquer características morfológicas de adenomiose estiverem presentes. Isso decorre de dados que demonstram uma forte correlação entre a presença de pelo menos uma característica ultrassonográfica de adenomiose com achados histopatológicos de adenomiose. Todas as imagens armazenadas serão reavaliadas por um 2º clínico especializado em ultrassonografia ginecológica. Quando os dois médicos não chegarem a um consenso sobre o diagnóstico de adenomiose, a arbitragem será realizada por um terceiro clínico sênior. Caso não haja consenso, o caso será excluído. Os seguintes critérios MUSA seriam usados ​​para o diagnóstico de adenomiose

  • Parede miometrial assimétrica anteroposterior: Razão de duas paredes acima/abaixo de 1 ou impressão subjetiva. As paredes anterior e posterior do miométrio são medidas desde a serosa uterina externa até o contorno endometrial externo. Isso deve incluir a zona juncional (JZ), mas não o endométrio e ser perpendicular ao endométrio
  • Ecogenicidade miometrial: miométrio heterogêneo geral com sombreamento em forma de leque
  • Lesões miometriais ou subendometriais: cistos miometriais ou ilhas hiperecogênicas ou linhas/botões ecogênicos subendometriais ou sombreamento em forma de leque devido a lesões
  • Zona Juncional (JZ): Espessada ou irregular ou interrompida ou mal definida
  • Vascularidade da lesão miometrial: vascularização translesional. No adenomioma e nas lesões adenomióticas focais, a vascularização mínima difusa é vista como disseminação difusa de pequenos vasos dentro do miométrio. Vascularização translesional: definida como vasos perpendiculares ao endométrio atravessando a lesão.
  • Contorno uterino: útero globalmente aumentado. O fundo do útero parece aumentado
• Classificação da gravidade: Um sistema de mapeamento esquemático da gravidade da adenomiose será usado para determinar a gravidade da adenomiose uterina. Este foi escolhido devido à reprodutibilidade, taxa de concordância interobservador substancial a quase perfeita e correlação clínica com a gravidade dos sintomas. Uma pontuação variando de 1 a 4 é atribuída a cada grau, e a soma dos números da pontuação é usada para calcular a extensão da doença: leve (variando de 1 a 3), moderada (4 a 6) e grave ( >7). Os investigadores também classificarão a extensão do miométrio afetado como uma porcentagem: Leve (<25%), Moderado (25-50%), Grave (>50%). Imagens armazenadas de USS 2D e 3D de pacientes diagnosticados com adenomiose em USS serão revisadas por dois médicos para determinar o escore de gravidade.

CONSENTIMENTO O consentimento voluntário informado por escrito será obtido pelo investigador para cada participante em potencial que satisfaça os critérios de diagnóstico e elegibilidade. A responsabilidade por obter o consentimento será de um médico ou enfermeiro, conforme delegado pelo pesquisador principal. Para facilitar o processo de consentimento, cada participante receberá uma Folha de Informações do Participante (PIS). Explicação adequada sobre o objetivo do estudo, a exposição e os possíveis benefícios do estudo serão discutidos com cada participante. A natureza voluntária da participação será discutida. Os participantes serão informados de que podem recusar a participação ou retirar-se do estudo a qualquer momento, sem dar qualquer motivo. Isso não afetará seus cuidados médicos ou direitos legais. Será dado tempo aos participantes para ler o PIS e discutir sua participação com outras pessoas fora da equipe de pesquisa do local. Os participantes terão a oportunidade de tirar dúvidas antes de assinar a última versão do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).

Após o participante ter assinado e datado o formulário de consentimento, o investigador ou delegado também assinará e datará o TCLE. A assinatura do consentimento será feita online sempre que possível. Haverá triplicado do TCLE; uma cópia será entregue ao participante; uma segunda via será arquivada no prontuário da mulher; e o original será colocado no Investigator Site File (ISF). O participante terá a oportunidade de fazer perguntas sobre o estudo durante toda a duração do estudo. O registro dos detalhes das discussões de consentimento informado será feito nas anotações médicas do participante. Isso incluirá o nome do estudo, data da discussão, resumo da discussão, número da versão do PIS fornecido ao participante e número da versão do ICF assinado e data do consentimento recebido.

RECRUTAMENTO E INSCRIÇÃO

Todas as mulheres submetidas a ultrassonografia pélvica pré-tratamento antes do tratamento de fertilidade serão triadas para adenomiose nos centros participantes pelos médicos e enfermeiros experientes na realização de ultrassonografia. Os médicos e enfermeiras realizarão a varredura de linha de base de acordo com o protocolo padrão e, portanto, não será possível ocultar as características de linha de base das mulheres. Todas as imagens de ultrassom armazenadas de útero adenomiótico e normal serão revisadas por um segundo clínico que não terá acesso às características basais das mulheres para evitar viés de identificação e recrutamento. As mulheres que atenderem aos critérios de elegibilidade receberão um PIS descrevendo o estudo. Eles serão incluídos no estudo após a obtenção do consentimento informado. As características demográficas, clínicas e de tratamento que serão registradas e usadas para análise de dados são descritas abaixo:

• Dados demográficos: Idade (em anos), Etnia, IMC (em Kg/m2), Duração da subfertilidade, Reserva ovariana (AMH e AFC), Tabagismo/Ingestão de álcool
• História clínica: Causa de subfertilidade, Subfertilidade masculina associada, Subfertilidade primária/secundária, Presença/ausência de sintomas de sangramento uterino anormal, sintomas de dor ginecológica, disúria, disquezia, História obstétrica anterior (nascido vivo, aborto espontâneo).
• ART: FIV, ICSI, número anterior de ciclos de FIV/ICSI
• Detalhes do ciclo de fertilização in vitro: Tipo de protocolo de estimulação ovariana, Dose total de gonadotrofina e duração da estimulação, Número de folículos maduros > 14 mm, Número de oócitos recuperados Metafase 2 oócitos, Qualidade do embrião, Transferência de embrião fresco/congelado, Preparação endometrial, Número de embriões transferidos, Dia da transferência do embrião, Espessura do endométrio

GERENCIAMENTO DO CICLO DE FIV/ICSI PARA A POPULAÇÃO PARTICIPANTE As mulheres recrutadas para o estudo receberão tratamento ART de acordo com um protocolo clínico padronizado da CARE Fertility. A dose inicial de gonadotrofinas e o tipo de protocolo de estimulação serão baseados na idade do paciente, índice de massa corporal (IMC), AMH e número de folículos antrais basais. A ultrassonografia transvaginal e as medidas de estradiol serão usadas para monitorar o crescimento folicular, e as doses de gonadotrofina serão ajustadas de acordo. O gatilho na forma de agonista de HCG/GnRH será administrado quando pelo menos dois folículos forem observados com mais de 17 mm de diâmetro no exame de ultrassom e a coleta de oócitos será realizada 36 h após a injeção do gatilho. A transferência de embriões será realizada no dia 2, dia 3 ou dia 5, dependendo do número de embriões de boa qualidade e o número de embriões transferidos será 1 ou 2, dependendo da idade da paciente e da qualidade do embrião.

Uma vez que este estudo também inclui ciclos de transferência de embriões congelados, a preparação endometrial será de acordo com os protocolos FET de acordo com a prática local (natural, estimulado, natural modificado com gatilho de HCG ou ciclos de terapia de reposição hormonal [TRH]). Todas as transferências de embriões serão realizadas sob orientação de USS transabdominal usando cateter de Wallace macio. Isso será seguido por suporte de fase lútea com progesterona (cápsulas vaginais na dose de 400 mg duas vezes ao dia ou progesterona combinada vaginal e subcutânea na dose de 25 mg uma vez ao dia) até 8-12 semanas completas de gestação.

RESULTADO Todas as mulheres serão acompanhadas para resultados primários e secundários. O banco de dados eletrônico de pacientes da CARE Fertility será usado para registrar os dados do resultado e agrupados para análises subsequentes.

MANUSEIO DE DADOS E MANUTENÇÃO DE REGISTROS Os dados serão armazenados no sistema de registro eletrônico do paciente da CARE Fertility de acordo com a Lei de Proteção de Dados de 2018. Os dados do paciente serão anonimizados para fins de análise estatística.

CONTROLE DE QUALIDADE E GARANTIA DE QUALIDADE Os princípios de Boas Práticas Clínicas serão seguidos durante toda a duração do estudo.

RELATO DE EVENTOS ADVERSOS Considerando a natureza observacional do estudo e nenhuma etapa adicional envolvida no desenho do estudo além do USS inicial, não há considerações de segurança envolvidas.

ESTATISTICAS

• TAMANHO DA AMOSTRA O número total de participantes necessários para determinar a associação entre adenomiose e o desfecho primário (aborto espontâneo) seria de 750 com população de 375 participantes por braço. Isso garantiria que nosso estudo fosse alimentado para 80%. O tamanho amostral estimado para proporções de duas amostras usando o teste bilateral é calculado usando o Stata 17.0. A seguinte explicação descreve a base para o cálculo: Uma meta-análise recente mostrou que a taxa de aborto entre mulheres com adenomiose foi de 31,33%. O risco basal de aborto espontâneo em mulheres submetidas ao tratamento ART é de 21,8%. Para detectar uma diferença de 9,53% na incidência de aborto espontâneo, serão necessárias 337 gestações clínicas por braço (erro alfa: 0,05, erro beta: 0,2, potência de 80%). Antecipando uma perda de 10% no acompanhamento e diagnóstico inconclusivo de USS, o número total de participantes por braço necessário será de 375 (374,44).
• ANÁLISE DA MEDIDA DO RESULTADO A comparação das características demográficas, clínicas e do ciclo de TARV entre o grupo com adenomiose e o grupo controle será concluída por meio de estatística descritiva. Variáveis ​​categóricas serão relatadas como frequências e percentuais e variáveis ​​contínuas como média e desvio padrão para dados normalmente distribuídos. O teste de Shapiro Wilk será utilizado para determinar a distribuição dos dados. A análise univariada será realizada usando o teste t de Student ou o teste de Wilcoxon para variáveis ​​contínuas e o teste do qui-quadrado ou o teste exato de Fisher para variáveis ​​categóricas, quando apropriado.

O grupo de coorte será composto por mulheres com diagnóstico de adenomiose no USS e o grupo de controle será composto por mulheres com útero normal no USS. A coorte e o grupo controle serão pareados para as seguintes variáveis: idade, qualidade do embrião, tipo de ciclo de ART (doadora ou própria e FIV ou ICSI) e número de embriões transferidos. Os resultados da gravidez serão relatados como variáveis ​​dicotômicas. Modelos lineares generalizados serão usados ​​para determinar a força da associação entre adenomiose e resultados da gravidez e serão relatados como estimativas pontuais (por exemplo, razões de risco, razões de chances, diferenças de risco) com intervalo de confiança de 95%. Modelos lineares generalizados com distribuição binomial com funções de ligação apropriadas serão usados ​​para calcular o risco relativo ajustado e as diferenças médias, contabilizando as seguintes variáveis: IMC, reserva ovariana, ciclos anteriores de fertilização in vitro, protocolo de estimulação, preparo endometrial e espessura endometrial antes de transferir. A confiança estatística será determinada usando o valor p. A análise estatística será realizada usando Stata 17.0.

• ANÁLISE DE SUBGRUPO

Uma análise de subgrupo para o desfecho primário também será realizada para mulheres com:

• gravidade variável da adenomiose
• presença/ausência de sintomas de adenomiose
• transferência de embriões congelados vs frescos
• protocolo de estimulação ovariana curta x longa x ultralonga
• abortos recorrentes: perda de duas ou mais gestações antes de 24 semanas de gestação, conforme definido na diretriz ESHRE sobre perda recorrente de gravidez, 2018.

• outras associações que podem se tornar aparentes em análises post-hoc. As características do subgrupo serão descritas em detalhes e a análise estatística que foi delineada para o desfecho primário será seguida para a análise do subgrupo

  • DADOS FALTANTES E ANÁLISES PARA TRATAMENTO DE DADOS FALTANTES

Os investigadores visam coletar as características basais e os parâmetros de acompanhamento em todos os participantes e populações de controle da melhor maneira possível. Em primeira instância, para prevenção de dados ausentes, os dados ausentes serão sinalizados no estágio de entrada de dados e os investigadores farão o possível para coletar essas informações do banco de dados e acompanhar o paciente. Os seguintes métodos de análise serão usados ​​para lidar com dados ausentes:

• Análise de caso completa: Nesta análise, os participantes com dados ausentes serão excluídos da análise primária. Isso reduzirá o tamanho da amostra; no entanto, os dados observados não serão tendenciosos. A extensão dos dados perdidos será relatada nas limitações do estudo. A análise de caso completa será usada como análise primária nas seguintes situações: Proporção de dados ausentes <5% ou >40%; certeza de que os dados ausentes são completamente aleatórios (MCAR) (no MCAR, o mecanismo causador dos dados ausentes pode não depender nem dos dados observados nem dos dados ausentes); faltam apenas os dados da variável dependente e as variáveis ​​auxiliares não são identificadas
• Imputação múltipla: Isso será usado como método principal para lidar com os dados ausentes se as situações acima forem excluídas.

CONFIDENCIALIDADE E PROTEÇÃO DE DADOS Um número único de identificação do estudo será usado para identificação dos participantes do estudo. Todos os dados pessoais usados ​​no estudo serão processados ​​de acordo com a Lei de proteção de dados de 2018 e serão considerados estritamente confidenciais.

CONFLITOS DE INTERESSE Não há conflitos de interesse associados a este estudo.

ALTERAÇÕES Quaisquer alterações ao protocolo ou documentação do estudo serão iniciadas pelo Investigador Chefe. Todas as alterações substanciais serão submetidas ao IRB para aprovação, seguida da implementação das alterações em todos os locais envolvidos no estudo. As alterações serão documentadas na seção 'Emenda do protocolo' do protocolo do estudo.

FIM DA DEFINIÇÃO DO PROJETO O recrutamento de pacientes ocorrerá ao longo de 18 meses. A fim de acompanhar os pacientes para o resultado da taxa de nascidos vivos, a análise dos dados, a redação do manuscrito e a publicação ocorrerão nos 12 meses subsequentes.

Setembro de 2022: Alterações ao protocolo: Alguns dos aspectos metodológicos do estudo AdAPT-ART para garantir a entrega atempada do estudo para uma amostra completa. Essas alterações foram aprovadas pelo comitê de ética e são as seguintes:

1. Remoção do consentimento do paciente específico para o estudo e uso do formulário HFEA CD para confirmar seu consentimento para participação na pesquisa Justificativa: A. Os dados de mulheres submetidas a FIV/ICSI que consentem em participar da pesquisa no formulário HFEA CD serão analisados ​​B. A ultrassonografia basal, que é a ferramenta de diagnóstico para adenomiose, faz parte do manejo de rotina e não há nenhuma etapa ou intervenção adicional envolvida no estudo
2. Critérios de elegibilidade: alteração adicionada na seção de elegibilidade
3. Tamanho da amostra: Alteração adicionada na seção de grupos Justificativa: Nos estágios preliminares, não tínhamos percebido o equilíbrio desigual que existe entre pacientes com útero normal e aquelas com adenomiose submetidas a ciclos de ART. Nossa última revisão sistemática não publicada sobre a prevalência de adenomiose em um subgrupo de mulheres submetidas a ART concluiu a prevalência de 11%, o que se traduz em 11 mulheres com adenomiose para 100 mulheres com útero normal submetidas a ART